"Гибридный" иммунитет, или нужно ли прививать переболевших?

Какой иммунитет развивается у людей с естественным иммунитетом, которые впоследствии вакцинируются?

Этот вопрос стал особенно популярен после того, как было обнаружено, что люди, ранее переболевшие SARS-CoV-2, показывают необычайно мощный иммунный ответ на вакцину COVID-19.

Естественный и вакциногенерированный иммунитет к SARS-CoV-2 - это два разных пути к защите. Адаптивная иммунная система состоит из трёх основных ветвей: В-клетки (источник антител), CD4+Т-клетки (хэлперы) и CD8+ Т-клетки (киллеры). Для естественного иммунитета иммунологическая память к SARS-CoV-2 наблюдалась в течение более 8 месяцев для CD4+ T клеток, CD8+ Т-клеток, В-клеток памяти и собственно антител, с их относительно постепенным снижением, которое частично стабилизируется в течение года.

Естественный иммунитет против симптоматической инфекции (COVID-19) составляет от 93 до 100% в течение 7-8 месяцев (в том числе и от вызывающего озабоченность варианта SARS-CoV-2 B.1.1.7 (альфа)).

Естественный иммунитет против вариантов с мутациями, которые существенно снижают распознавание их антителами, менее ясен; есть данные о большем количестве реинфекций с такими вариантами. Активность нейтрализующих антител против большинства штаммов снижена отдельно как при естественном иммунитете, так и при иммунитете, вырабатываемом вакцинами. То, что большинство штаммов имеют мутации, вызывающие частичное избегание антител, свидетельствует о давлении отбора, направленного на то, чтобы обойти естественный иммунитет.

Что происходит, когда ранее инфицированные индивидуумы вакцинируются? Наблюдения в нескольких исследованиях говорят, что происходит впечатляющий синергизм - "гибридный иммунитет", возникающий в результате комбинации естественного иммунитета и иммунитета, вырабатываемого вакцинами. При этом возникает больший,чем ожидалось, иммунный ответ.

По-видимому, существуют как В-клеточные, так и Т-клеточные компоненты гибридного иммунитета.

Важный вопрос об антитело-опосредованном иммунитете заключается в том, связано ли снижение нейтрализующих антител с изначально низкой антигенностью. 

То есть, является ли сложным для В-клеток - распознать мутировавшие белки-шипы?

Ответ - нет.

Исследования естественной инфекции B.1.351 показали, что реакция нейтрализующих антител была устойчивой против этого варианта и предкового штамма. Более того, нейтрализующие антитела против B.1.351 после вакцинации людей, ранее инфицированных не-B.1.351 SARS-CoV-2, были в ~100 раз выше, чем после болезни, и в 25 раз выше, чем после вакцинации ранее не болевших - несмотря на то, что ни вакцина, ни инфекция не включали штамм B.1.351. Об этой повышенной широте нейтрализации впервые сообщили Stamatatos и др., а затем подтверждено многими группами. В целом, сила и широта ответа после вакцинации ранее инфицированных SARS-CoV-2 лиц были неожиданными.

Почему возникает такая выраженная широта нейтрализации? 

Основной причиной являются В-клетки памяти. Они выполняют две основные функции: одна заключается в выработке идентичных антител при повторном заражении тем же вирусом, а другая - в кодировании библиотеки мутаций антител про запас, создавая кучу иммунологических вариантов. 

Эти разнообразные В-клетки памяти, созданные в ответ на первоначальную инфекцию, по-видимому, являются упреждающими предположениями иммунной системы о том, какие варианты вируса могут появиться в будущем. Эта блестящая эволюционная стратегия четко прослеживается для иммунитета к SARS-CoV-2: значительная часть В-клеток памяти кодирует антитела. которые способны связывать или нейтрализовать разные штаммы, и качество этих В-клеток памяти клеток возрастает с течением времени. Таким образом, увеличение количества вариантно-нейтрализующих антител после вакцинации ранее инфицированных людей отражает отклик разнообразных и высококачественных В-клеток памяти, образовавшихся после первоначальной инфекции.

Эволюция В-клетки в ответ на инфекцию или вакцинацию приводится в действие иммунологическими структурами, называемыми "герминальные центры", которые управляются фолликулярными хелперами CD4+. Таким образом, Т-клетки и В-клетки работают вместе, чтобы генерировать варианты антител. Кроме того, Т-клетки играют важную роль на стадии запоминания. 

В-клетки памяти не вырабатывают активно антитела; это спокойные клетки, которые синтезируют антитела только при повторном заражении или последующей вакцинации. В-клетки памяти увеличиваются в 5-10 раз при гибридном иммунитете по сравнению с естественной инфекцией или вакцинацией. Вирус-специфические CD4+ T-клетки, по-видимому, являются ключевыми факторами отзыва и расширения эти В-клеток памяти и впечатляющих титров антител.

Антитела явно участвуют в защите от реинфекции SARS-CoV-2, но данные также указывают на вклад Т-клеток. Реакция Т-клеток против SARS-CoV-2 при естественной инфекции довольно широкая, и большинство эпитопов Т-клеток не мутируют в новых штаммах, то есть вклад Т-клеток в защитный иммунитет, вероятно, сохраняется. Большинство используемых вакцин состоят из одного антигена, шипа, в то время как в самом вирусе присутствуют 25 различных вирусных белков. Таким образом, эпитопная широта ответов CD4+ и CD8+ Т-клеток в современных вакцинах COVID-19 более ограничена, чем при естественной инфекции, в то время как гибридный иммунитет состоит как из спайковой, так и не спайковой Т-клеточной памяти. 

Примечательно, что вакцины Pfizer/BioNTech и Moderna вакцины COVID-19 с мРНК могут значительно усилить CD4+ Т-клеточный ответ на спайк-белок у ранее инфицированных людей после одной иммунизации. Различия в ответах Т-клеток после двух доз вакцины у этих людей более вариабельны.

Иммунная система воспринимает любое новое воздействие, будь то инфекция или вакцинация, с помощью анализа угрозы "затраты-выгоды" на предмет величины иммунологической памяти, которую необходимо сформировать и поддерживать.

Хотя все расчеты, вовлечённые в иммунологический анализ затрат и выгод, до конца не изучены, давно известное правило гласит, что повторное воздействие признается повышенной угрозой.

Отсюда успех схем вакцинации, разделенных на две или три иммунизации. Повышенная реакция на повторное столкновение с антигеном в гибридном иммунитете явно играет роль, но все не так просто, потому что величина ответа на вторую экспозицию (вакцинация после болезни) была намного больше, чем после введения второй дозы вакцины у неинфицированных людей.

Кроме того, ответ на вторую дозу вакцины был минимальный у ранее инфицированных лиц, указывая на плато иммунитета.

Более того, в статистику ранее инфицированных людей в некоторых исследованиях вакцины против SARS-CoV-2 включали как бессимптомные, так и симптоматические случаи COVID-19. Усиленный иммунный ответ на вакцину наблюдался в обеих группах, что указывает на то, что величина гибридного иммунитета НЕ прямо пропорциональна предыдущей тяжести COVID-19.

В целом, гибридный иммунитет к SARS-CoV-2 оказывается впечатляюще мощным. Будут ли гибридные подходы к созданию иммунитета способом его иммунитета? Например, вакцина Shingrix для профилактики опоясывающего лишая, которую вводят людям, ранее инфицированным вирусом ветряной оспы (зостер), является впечатляюще эффективной (~97% эффективность), и вызывает гораздо более высокий уровень антител, чем вирусная инфекция. Эти принципы также применимы к комбинациям вакцинации. Уже давно было замечено, что сочетание двух различных видов вакцин в гетерологичном режиме "прайм-буст" может вызвать значительно более сильный иммунный ответ, чем любой из методов в отдельности - в зависимости от порядка их использования и от того, какие виды вакцин комбинируются - по причинам, которые пока не вполне понятны. Это может происходить при комбинации вакцин COVID-19, таких как мРНК и аденовирусные векторы, или мРНК и рекомбинантные белковые вакцины. Эти последние данные об иммунологии SARS-CoV-2 являются приятным сюрпризом и потенциально могут быть использованы для создания лучшего иммунитета против COVID-19 и других заболеваний.