Генетика и биохимия алкоголизма - Биология и естествознание курсовая работа

Главная

Биология и естествознание
Генетика и биохимия алкоголизма

Биохимия алкоголизма; социальные, психологические и физиологические факторы его развития. Генетическая предрасположенность к алкоголизму. Гены, отвечающие за метаболизм алкоголя и контролирующие нейропсихические функции. Метаболизм алкоголя в печени.


посмотреть текст работы


скачать работу можно здесь


полная информация о работе


весь список подобных работ


Нужна помощь с учёбой? Наши эксперты готовы помочь!
Нажимая на кнопку, вы соглашаетесь с
политикой обработки персональных данных

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.


Исследователи из института Солка в Калифорнии (США) подробно исследовали этот вопрос, и им удалось окончательно подтвердить гипотезу специфического взаимодействия спиртов с каналами белковой природы в нервных клетках. Объектами их исследований стали (в отличие от уже упомянутых лиганд-управляемых каналов) мембранные калиевые каналы входящего выпрямления, также реагирующие на присутствие спиртов: G-белок-зависимые (GIRK, G-protein-gated inwardly rectifying potassium channel)и G-белок-независимые (IRK, G-protein-insensitive inwardly rectifying potassium channel) K + -каналы. Белки этого семейства являются мишенью действия многих токсинов; нарушение их работы приводит к ряду серьёзных заболеваний. Их особенностью является односторонняя проницаемость: они впускают ионы K + в клетку более «охотно», чем выпускают их; одной из их функций считается поддержание потенциала покоя нейронов на заданном уровне. GIRK запускаются G вг -субъединицами G-белка, активируемого посредством ряда G-белоксопряжённых рецепторов (GPCR), -- в частности, m2-мускаринового рецептора. (Другими известными представителями семейства мембранных рецепторов GPCR являются фоторецептор родопсин и адренорецепторы.) Результатом их работы стала идентификация и характеристика молекулярных сайтов связывания молекул спиртов в структурах этих рецепторов.
Несколько лет назад этой же группой учёных была получена кристаллографическая структура цитоплазматического домена G-белок-независимого K + -канала входящего выпрямления (IRK1) со связанными молекулами спирта (правда, это не этанол, а более крупный двухатомный спирт). Обнаружилось, что четыре «кармана», связывающих по молекуле спирта, образованы парами смежных субъединиц в составе тетрамера, формирующего активную форму канала IRK1. На основе структурного сходства каналов GIRK1 и GIRK2 с каналом IRK1 (структуры всех трёх цитоплазматических доменов известны) исследователи предположили общий механизм связывания спиртов этими рецепторами (см. рис. 3).
Рис. 3. Консервативные спирт-связывающие сайты в структурах K + -каналов входящего выпрямления IRK1 и GIRK2 (А)
Структура цитоплазматического домена канала IRK1 в комплексе с молекулой двухатомного спирта 2-метил-2,4-пентандиола (МПД). Сайт связывания, образованный контактом двух смежных субъединиц, состоит из трёх структурных элементов: N-концевого участка, вL-вM «шпильки» одной субъединицы и вD-вE «шпильки» другой субъединицы. (На врезке схематично изображена структура одной субъединицы IRK-канала, включая поровую петлю, два трансмембранных сегмента и цитоплазматический домен, изображённый на этой картинке [показан пунктиром]). (Б, В). Детальное представление спирт-связывающих сайтов в комплексе с МПД в структуре канала IRK1 (Б) и в полученной по аналогии модели комплекса с GIRK2 (В). (Предполагаемое положение МПД во втором случае [показано пунктиром] получено путём совмещения структур цитоплазматических доменов IRK1-МПД и GIRK2.) (Г). Выравнивание аминокислотных последовательностей IRK1 и GIRK2 в области трёх структурных доменов, образующих сайт связывания спиртов (остатки, непосредственно формирующий сайт, обведены в рамку). (Д). Вольт-амперная характеристика канала GIRK2: базальный ток и активированный ток в присутствии 100 мМ МПД, составляющий ~246% от базального. Для сравнения приведён ток канала, ингибированного 1 мМ ионами Ba 2 + (чёрным).
Данные об активации каналов GIRK спиртами с числом атомов углерода до четырёх (метанолом, этанолом, 1-пропанолом и 1-бутанолом) и блокировании более длинными спиртами говорят об ограниченном объёме сайта связывания; эти же сведения легли в основу проведённого эксперимента по характеристике этого сайта с помощью точечного мутагенеза.
Замена функционально важного аминокислотного остатка L257 в сайте (см. рис. 2) на ряд других подтвердила, что взаимодействие осуществляется именно в этом месте, и показала, что объём сайта связывания спиртов и его гидрофобность являются критически важными параметрами: увеличение объёма замещающего остатка или усиление его полярных качеств снижает способность к активации в присутствии спиртов. Фактически, спирты активируют каналы IRK и GIRK «паразитным» образом, то есть, в обход активации через G-белук. Объём сайта связывания спиртов в структурах каналов GIRK составляет ~250 Е3, что позволяет связывать спирты настолько объёмные как МПД, действие которого на каналы GIRK аналогично действию этанола (однако н-пентанол и все более крупные линейные спирты уже ингибируют канал).
Что интересно, схожие по форме и объёму активные сайты обнаружены и в других белках, связывающих спирты, -- в частности, в алкогольдегидрогеназе, расщепляющей этанол в клетках печени, и в белке дрозофилы LUSH, ответственном за рецепцию алкоголя в окружающей среде.
Активация каналов GIRK приводит к общему снижению активности нейронов, что согласуется с депрессорным влиянием алкоголя на центральную нервную систему. Исследователи считают, что это свойство может быть использовано при лечении эпилепсии, характеризующейся эпизодическими аномальными всплесками электрической активности мозга, внешне проявляющимися в виде печально известных припадков. «Если бы удалось разработать новое соединение, конкурирующее с алкоголем за связывание в активных сайтах GIRK-каналов, этим можно было бы подавлять вспышки ненормальной активности нейронов и, возможно, получить новое лекарство от эпилепсии», -- говорит Пол Слезингер, руководитель исследования.
2.1.2 Нейрофизиология формирования алкоголизма
Нервная система человека обладает важным свойством, позволяющим легко формировать и закреплять привычки независимо от того, полезны они или вредны для здоровья. С физиологической точки зрения, приобретение привычки связано с образованием в мозговых структурах устойчивых нервных связей, обусловливающих готовность к действию.
Ткани мозга человека обладают электрической активностью, регистрируемой электроэнцефалографом. Эта активность является общим проявлением электрической активности отдельных нервных клеток. Она связана с существованием электрического потенциала мембраны клеток. Этот потенциал обусловлен различием концентрации ионов по обе стороны мембраны. Поляризация электрического потенциала клеток организма практически не меняется за исключением нервных и мышечных, в которых происходит деполяризация. Именно это свойство делает их способными передавать и принимать сигналы, т.е. возбуждаться.
Нейроны, выполняющие важнейшие функции в организме (получение, проведение и передача информации другим клеткам в виде импульсов), имеет особое строение. Нервная система состоит из электрически изолированных нейронов, но действует она как единый проводящий путь. Такая ее способность обеспечивается особым контактом между передающими нейронами и клетками-мишенями, получающими информацию (синапс). Строение синапса изображено на рис. 4.
Нейрофизиология формирования привычки определяется образованием синаптической связи с повышенной готовностью синтеза медиатора и чувствительностью к нему рецептора. Таким образом, в основе передачи нервного импульса через синапс лежит единство двух противоположных химических процессов - активация нейромедиатора и подавление его ферментом. Так обеспечивается высокая динамичность прохождения сигнала и готовность получения нового в информационной сети нервной системы.
Рис. 4. Внешний вид и строение синапса
В работе нервной системы участвует целый спектр разнообразных по химической природе эндогенных нейромедиаторов и рецепторов, отличающихся по характеру действия. Существуют семейства тормозящих и возбуждающих медиаторов.
Как свидетельствуют современные научные факты, нейрофизиологические механизмы развития зависимости базируются в стволовых и лимбических структурах мозга, в тех его областях, где располагается так называемая система подкрепления (см. рис. 5). Эта система участвует в обеспечении регуляции эмоционального состояния, настроения, мотивационной сферы, психофизического тонуса, поведения человека в целом, его адаптации к окружающей среде. В свое время было показано, что если при вживлении в данные «зоны» микроэлектродов животное получает возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно делает это безостановочно в течение длительного времени - вплоть до полного истощения.
Несомненно, что психоактивные вещества, обладающие наркогенным потенциалом, т.е. способные привести к развитию зависимости, также воздействуют химическим путем на указанную систему подкрепления, активируя ее и влияя на метаболизм нейромедиаторов.
Рис. 5. Строение лимбической системы мозга
Результаты многочисленных исследований позволяют сделать заключение, что именно влияние алкоголя и наркотиков на нейрохимические процессы мозга является основой развития синдрома зависимости. При этом следует отметить, что массивное воздействие этих препаратов приводит к дисфункции почти всех нейрохимических систем мозга, однако далеко не все из этих нарушений имеют связь с развитием синдрома зависимости.
К настоящему времени накоплен убедительный материал о множественности действия этанола на функции нейронов: изменяются генерация потенциалов нервной клетки, ионные мембранные токи, рецепторный аффинитет, высвобождение нейромодуляторов и трансмиттеров. При хроническом алкоголизме существенные, порой необратимые сдвиги происходят в метаболизме нервной клетки. Так, дефицит витамина В 1 (тиамина) -- кофактора нескольких ферментов, затрудняет использование глюкозы нервной тканью, что является одной из причин серьезного повреждения мозга -- алкогольной энцефалопатии.
Развитие устойчивости и физической зависимости -- это, по-существу, процесс адаптации, которым организм отвечает на воздействие этанола как на длительное введение любого другого эндогенного или экзогенного агента. Адаптивные изменения затрагивают структуру клеточных мембран (повышается их ригидность), функции ионных каналов, белков, вторичных внутриклеточных мессенджеров, медиаторную передачу. Наиболее подробно и обстоятельно изучено влияние этанола на нейромедиаторные системы -- катехоламин-, серотонин- и ГАМК-ергическую.
Анализ обнаруженных эффектов этанола на эти системы позволил выдвинуть нейромедиаторную гипотезу формирования алкогольной зависимости. Однократный прием этанола стимулирует секрецию норадреналина и дофамина из синаптических окончаний, тормозит их обратный захват и снижает активность расщепляющего катехоламины энзима (КОМТ). Согласно гипотезе, возрастание уровня катехоламинов в синаптической щели вызывает субъективное ощущение эйфории, снимает эмоциональную напряженность и является фактором внутреннего вознаграждения. Спустя некоторое время увеличивается активность б-адренорецепторов и высвобождение катехоламинов уменьшается, усиливается их разрушение ферментом пресинаптических окончаний -- моноаминооксидазой (МАО). Образовавшийся таким образом дефицит катехоламинов ощущается как дискомфорт и побуждает к повторяющемуся приему этанола.
Постоянная недостаточность норадренергической системы вследствие повышения активности разрушающих катехоламины ферментов, увеличения обратного захвата и снижения чувствительности адренорецепторов характеризует состояние физической зависимости от этанола. При хроническом алкоголизме в первые сутки после прекращения приема алкоголя происходит чрезмерный, ненормированный вследствие нарушения обратной связи выброс катехоламинов, особенно дофамина. Концентрация дофамина в крови и спинномозговой жидкости возрастает в десятки раз и развивается клиническая картина абстинентного синдрома. Предполагается, что наблюдаемый в это время тремор и неадекватные движения, похожие на паркинсонизм, являются следствием нарушения дофаминергической передачи в базальных ядрах головного мозга.
Таким образом, норадренергическая система играет особую роль на всех этапах алкоголизма, обусловливая положительное эмоциональное состояние и эйфорию. Дофаминергическая система, по-видимому, не участвует в формировании алкогольной мотивации, но выступает на первый план при абстинентном синдроме.
Близкие изменения при алкоголизме претерпевает и обмен в мозге другого биогенного амина -- серотонина. У предрасположенных к потреблению этанола крыс концентрация серотонина в ряде структур мозга снижена. При введении крысам ингибитора обратного захвата серотонина--флуоксетина, повышающего содержание серотонина, потребление этанола уменьшается. При синдроме отнятия активность серотонинергической системы возрастает и может быть причиной наблюдаемых в этот период галлюцинаций.
В процессе формирования зависимости от алкоголя обмен ацетилхолина в нервной ткани, вероятно, не меняется, однако при глубоких поражениях ЦНС -- алкогольной амнезии -- отмечают редукцию холинергических нейронов коры мозга.
В последнее время все большее внимание исследователей привлекает участие в реализации эффектов этанола ГАМК-рецепторного ионофорного комплекса. Оказалось, что этанол непосредственно усиливает ток иона хлора через мембранный канал, т. е. увеличивает ГАМК-ергическую тормозную передачу. Антагонисты ГАМКд-рецептора (пикротоксин, бикукулин) снимают седативное действие этанола на поведение и координацию движений. Этанол действует и на бензодиазепиновый рецептор этого комплекса, повышая сродство рецептора к диазепаму. В целом эти данные объясняют «барбитуратные» (седативные и анксиолитические) свойства этанола и повышение уровня алкогольной мотивации в стрессорных условиях. При поступлении одновременно с алкоголем в организм бензодиазепинов потребление этанола снижается.
Электрохимическими и нейрохимическими методами установлено, что этанол изменяет также катионные мембранные токи. Изучение проводимости потенциалзависимых Са++- каналов в присутствии этанола дало ценный материал для разработки теоретического аспекта проблемы алкоголизации и для практической медицины. Однократная обработка этанолом ингибирует вызванный деполяризацией вход ионов кальция в нейроны. Постепенно при адаптации к алкоголю поступление Са++ внутрь нейронов увеличивается, в результате чего при абстинентном синдроме потенциалзависимые Са++-каналы резко активируются и наблюдается возбуждение ЦНС, купируемое применением антагонистов кальциевых каналов. Немаловажно также то, что Са++ участвует не только в электрических процессах, но и являясь внутриклеточным мессенджером, регулирует фосфорилирование белков, секрецию гормонов и трансмиттеров.
Сведения об участии пептидергических систем организма в развитии алкоголизма противоречивы. Несмотря на то, что показано вовлечение целого ряда пептидов в регуляцию влечения к этанолу (ангиотензина II, брадикинина, тиролиберина и др.), более или менее определенные корреляции найдены лишь между уровнем потребления и содержанием опиоидных пептидов, а также аффинитетом опиатных рецепторов. Активация опиоидергической системы, как полагают, составляет существенное звено механизма внутреннего подкрепления при приеме алкоголя. У животных, предрасположенных к алкоголизму, отмечаются низкая концентрация метионин-энкефалина в некоторых отделах мозга и измененная реактивность эндорфинергической системы гипофиза. Прием этанола повышает содержание мет-энкефалина в мозге и эндорфина в спинномозговой жидкости и крови. Аналогичный эффект алкоголь оказывает на другой антистрессорный пептид -- пептид дельта-сна, уровень которого в коре мозга животных с влечением к этанолу также снижен. Введение внутрь желудочков мозга метэнкефалина, лейэнкефалина, пептида дельта-сна предотвращает формирование алкогольной мотивации. По-видимому, недостаточность пептидных стресспротективных систем мозга усиливает тягу к этанолу, который в свою очередь мобилизует защитные противострессорные механизмы.
Таким образом, влечение к алкоголю и возможность формирования алкогольной зависимости обусловлены гипофункцией норадренергической, ГАМК-ергической, серотонинергической и опиоидной систем и поддерживаются положительным подкреплением со стороны этих систем при приеме этанола. Кратковременное введение этанола стимулирует функции этих нейромедиаторных систем, а хроническое потребление истощает их и снижает чувствительность адренорецепторов и опиоидных рецепторов. Эксперименты, выполненные на генетических линиях животных, предпочитающих и отвергающих этанол, позволяют предположить, что не только разная активность этанолокисляющих ферментных систем, но и указанные выше различия в нейрохимических структурах этих животных играют существенную роль в наследственной предрасположенности к алкоголизму.
Катаболизм этилового спирта осуществляется главным образом в печени. Здесь окисляется от 75% до 98% введённого в организм этанола.
Окисление алкоголя - сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основные метаболические процессы клетки. Превращение этанола в печени осуществляется тремя путями с образованием токсического метаболита - ацетальдегида (рис. 6).
А. Окисление этанола NAD-зависимой алкогольдегидрогеназой
Рис. 6. Метаболизм этанола: 1 - окисление этанола NAD+ - зависимой алкогольдегидрогеназой (АДГ); 2 - МЭОС - микросомальная этанолокисляющая система; 3 - окисление этанола каталазой.
Алкогольдегидрогеназа катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD+ в клетке.
Фермент алкогольдегидрогеназа - димер, состоящий из идентичных или близких по первичной структуре полипептидных цепей, кодируемых аллелями одного гена. Существуют 3 изоформы алкогольдегидрогеназы (АДГ): АДГ 1 , АДГ 2 , АДГ 3 , различающиеся по строению протомеров, локализации и активности (см. рис.7). Для европейцев характерно присутствие изоформ АДГ 1 и АДГ3. У некоторых восточных народов преобладает изоформа АДГ 2 , характеризующаяся высокой активностью, это может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю. При хроническом алкоголизме количество фермента в печени не увеличивается, т.е. он не является индуцируемым ферментом.
Рис. 7. Алкогольдегидрогеназа (АДГ)
Молекула представляет собой димер, (1) состоящий из двух одинаковых или различных цепочек (2). На рисунке (3) показан активный центр при взаимодействии с молекулами алкоголя
Б. Окисление этанола при участии цитохром Р450 - зависимой микросомальной этанолокисляющей системы системы
Цитохром Р450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) локализована в мембране гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (ЭР) гепатоцитов. МЭОС играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется этанолом, другими спиртами, лекарствами типа барбитуратов и приобретает существенное значение при злоупотреблении этими веществами. Этот путь окисления этанола происходит при участии одной из изоформ Р450 - изофермента Р450 II E1. При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50-70% за счёт гипертрофии ЭР и индукции цитохрома Р450 II E1.
Участвует в окислении многочисленных соединений, как эндогенных, так и экзогенных. На рисунках показан внешний вид молекулы, схематическое изображение и процесс взаимодействия активного центра с молекулой алкоголя
Второстепенную роль в окислении этанола играет каталаза, находящаяся в пероксисомах цитоплазмы (см. рис. 8) и митохондрий клеток печени. Этот фермент расщепляет примерно 2% этанола, но при этом утилизирует пероксид водорода.
Рис 9. Каталазы - белки-антиоксиданты, которые катализируют превращение перекиси водорода в воду и молекулярный кислород
На рисунке показан внешний вид, строение и механизм взаимодействия молекулы каталазы.
Г. Метаболизм и токсичность ацетальдегида
Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя ферментами: FAD -зависимой альдегидоксидазой и NAD+ -зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ).
Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента альдегидоксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислота, пероксид водорода и другие активные формы кислорода, что приводит к активации перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Другой фермент ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) окисляет субстрат при участии кофермента NAD+.
Полученная в ходе реакции уксусная кислота активируется под действием фермента ацетил-КоА-синтетазы. Реакция протекает с использованием кофермента А и молекулы АТФ. Образовавшийся ацетил-КоА, в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и концентрации окса-лоацетата в митохондриях гепатоцитов, может "сгорать" в ЦТК, идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел.
В разных тканях организма человека встречаются полиморфные варианты АлДГ. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью, разным распределением по клеткам тканей (почки, эпителий, слизистая оболочка желудка и кишечника) и в компартментах клетки. Например, изоформа АлДГ, локализованная в митохондриях гепатоцитов, обладает более высоким сродством к ацетальдегиду, чем цитозольная форма фермента.
Ферменты, участвующие в окислении этанола, - алкогольдегидрогеназа и АлДГ по разному распределены: в цитозоле - 80%/20% и митохондриях - 20%/80%. При поступлении больших доз алкоголя (более 2 г/кг) из-за разных скоростей окисления этанола и ацетальдегида в цитозоле резко повышается концентрация последнего. Ацетальдегид - очень реакционно-способное соединение; он неферментативно может ацетилировать SH-, NH 2 - группы белков и других соединений в клетке и нарушать их функции. В модифицированных (ацетилированных) белках могут возникать "сшивки", нехарактерные для нативной структуры (например, в белках межклеточного матрикса - эластине и коллагене, некоторых белках хроматина и липопротеинов, формирующихся в печени).
1 2 3 - окисление этанола до ацетата и превращение его в ацетил-КоА (1 - реакция катализируется алкогольдегидрогеназой, 2 - реакция катализируется АлДГ). Скорость образования ацетальдегида (1) часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления (2), поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков (4), ингибируя его, а также понижает концентрацию восстановленного глутатиона (5), в результате чего активируется ПОЛ. Скорость глюконеогенеза (6) снижается, так как высокая концентрация NADH, образованного в реакциях окисления этанола (1, 2), ингибирует глюконеогенез (6). Лактат выделяется в кровь (7), и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) (8). Окисление жирных кислот также замедляется (9), увеличивается синтез жира (10), что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролемии.
Ацетилирование ядерных, цитоплазматических ферментов и структурных белков приводит к снижению синтеза экспортируемых печенью в кровь белков, например альбумина, который, удерживая Na+, поддерживает коллоидно-осмотическое давление, а также участвует в транспорте многих гидрофобных веществ в крови. Нарушение функций альбумина в сочетании с повреждающим действием ацетальдегида на мембраны сопровождается поступлением в клетки по градиенту концентрации ионов натрия и воды, происходит осмотическое набухание этих клеток и нарушение их функций.
Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению отношения NADH/NAD+, что снижает активность NAD+-зависимых ферментов в цитозоле и менее значительно в митохондриях.
Восстановление дигидроксиацетонфосфата, промежуточного метаболита гликолиза и глюконеогенеза, приводит к снижению скорости глюконеогенеза. Образование глицерол-3-фосфата повышает вероятность синтеза жира в печени. Увеличение концентрации NADH по сравнению с NAD+ (NADH>NAD+) замедляет реакцию окисления лактата, увеличивается соотношение лактат/пируват и ещё больше снижается скорость глюконеогенеза. В крови возрастает концентрация лактата, это приводит к гиперлактацидемии и лактоацидозу.
NADH окисляется ферментом дыхательной цепи NADH-дегидрогеназой. Возникновение трансмембранного электрического потенциала на внутренней митохондриальной мембране не приводит к синтезу АТФ в полном объёме. Этому препятствует нарушение структуры внутренней мембраны митохондрий, вызванное мембранотропным действием этилового спирта и повреждающим действием ацетальдегида на мембраны.
Можно сказать, что ацетальдегид опосредованно активирует ПОЛ, так как связывая SH-группы глутатиона, он снижает количество активного (восстановленного) глутатиона в клетке, который необходим для функционирования фермента глутатионпероксидазы, участвующего в катаболизме Н 2 О 2 . Накопление свободных радикалов приводит к активации ПОЛ мембран и нарушению структуры липидного бислоя.
На начальных стадиях алкоголизма окисление ацетил-КоА в ЦТК - основной источник энергии для клетки. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий, и в цитоплазме начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, требует участия NADPH, который образуется при окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле.
Однако в период острой алкогольной интоксикации, несмотря на наличие большого количества ацетил-КоА, недостаток оксалоацетата снижает скорость образования цитрата. В этих условиях избыток ацетил-КоА идёт на синтез кетоновых тел, которые выходят в кровь. Повышение в крови концентрации лактата, ацетоуксусной кислоты и гидроксибутирата служит причиной метаболического ацидоза при алкогольной интоксикации.
Как уже было сказано ранее, реакция образования ацетальдегида из этанола протекает под действием алкогольдегидрогеназы. Поэтому при повышении концентрации ацетальдегида и NADH в клетках печени направление реакции меняется - образуется этанол. Этанол - мембранотропное соединение, он растворяется в липидном бислое мембран и нарушает их функции. Это негативно отражается на трансмембранном переносе веществ, межклеточных контактах, взаимодействиях рецепторов клетки с сигнальными молекулами. Этанол может проходить через мембраны в межклеточное пространство и кровь и далее в любую клетку организма.
Рис. 11 Общая схема метаболизма алкоголя в печени
Для ученых наследственный характер алкоголизма означает, что в его основе лежит генетический элемент, передающийся от поколения к поколению. За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в идентификации генов и установлении их функций, что позволяет выявить генетическую подоплеку таких сложных заболеваний, как наркомания, токсикомания и алкоголизм. С помощью анализа малейших изменений в геноме индивидов из группы риска можно обнаружить специфические гены, которые влияют на физиологию человека и на риск развития у него определенного заболевания.
В настоящее время обнаружено около дюжины генов, которые вносят свой вклад в развитие алкоголизма. Многие из них способны провоцировать неадекватность поведения, депрессию, влиять на склонность к злоупотреблению спиртным, вызывать состояние тревоги и др. Таким образом, идентификация всех генов, обусловливающих реакцию организма на спиртное, поможет установить генетическую подоплеку не только алкоголизма, но и более широкого спектра патологий, а также даст возможность подобрать оптимальные способы лечения.
Американские ученые выяснили молекулярный механизм действия алкоголя на клетки мозга. Оказалось, что этиловый спирт связывается с калиевыми каналами нейронов, способствуя их открытию, что снижает активность клеток.
Ранее было известно, что алкоголь ухудшает сообщение между нейронами определенных структур мозга, однако точный механизм его действия выяснен не был. Исследователи из калифорнийского Института Салка с помощью рентгеновской кристаллографии обнаружили участок белкового калиевого канала GIRK в мембране клеток, с которым непосредственно связывается молекула этанола, способствуя открытию этого канала.
Через открытый GIRK ионы калия выходят из нейронов в межклеточное пространство, что подавляет активность этих клеток. Каналы GIRK обнаружены в различных нейронах, они могут опосредованно (рецепторно) активироваться ацетилхолином, норадреналином, допамином, опиатами и многими другими нейромедиаторами (“сигнальными молекулами”).
Наибольшее значение, по-видимому, имеет действие алкоголя на калиевые каналы, связанные с рецепторами типа B к тормозному медиатору ГАМК (гамма-аминомасляной кислоте). Предыдущие исследования объясняли эффект этанола именно взаимодействием c ГАМКB-рецепторами в областях мозга, ответственных за формирование памяти, принятие решений и импульсивное поведение, а также за судорожную активность.
Открытие американских ученых открывает путь к созданию принципиально новых препаратов для лечения алкогольной зависимости и эпилепсии.
Можно заключить, что к настоящему времени получены данные, частично раскрывающие патогенез алкоголизма, однако их совокупность образует довольно противоречивую картину. Несмотря на очевидный прогресс, наметившийся в последние годы в понимании механизмов воздействия алкоголя на ЦНС, единой однозначной теории, объясняющей все аспекты формирования алкогольной зависимости, пока не существует.
1. Боринская С.А., Ким А.А., Рубанович А.В., Янковский Н.К. «Влияние аллелей гена ADH1B и уровня образования на характер потребления алкоголя у российских мужчин». Acta Naturae, 2013, т. 5, №3 (18), с. 103-110.
2. «Основы биохимии Ленинджера». - Нельсон Д, Кокс М. в 3-х томах. 2011 г.
3. «Алкоголизм. Крах белкового обмена». Рослый И.М. 2013 г.
4. «Наркология. Руководство для врачей». 2-е издание. Шабанов П.Д. 2012 г.
5. «Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов». Под редакцией академика РАН В.С. Моисеева. 2014 г. Второе издание.
6. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. - 2 изд. - М.: ГЭОТАР - МЕД, 2002.
7. Боринская С.А. Гены алкоголизма / Химия и жизнь. - 2008 - №7. - С.40
8. Арзуманов Ю., Наговицина И. Генетические аспекты алкоголизма / Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 5. - №14. - С. 3-8.
Понятие и направления исследования генетики наркомании, интерес к данной проблеме на современном этапе. Нейрохимические системы мозга, участвующие в опосредовании эффектов алкоголя, а также опиоидов. Мутации, связанные с применением алкоголя и опиума. контрольная работа [25,1 K], добавлен 03.12.2013
Исследование влияния алкоголя на организм человека. Алкоголизм и пьянство - разные стадии злоупотребления алкоголем.
Генетика и биохимия алкоголизма курсовая работа. Биология и естествознание.
Примеры Сочинения Жизненный Опыт
Реферат по теме Рынок ценных бумаг и биржевое дело
Сочинение По Рассказу Бедная Лиза 8 Класс
Дипломная работа: Кинетические уравнения Власова
Реферат На Тему Дружба
Эстетическое Воспитание Курсовая
Дипломная работа по теме Фортепианные произведения И.Ф. Стравинского
Дипломная работа по теме Овладение жизненными компетенциями старшеклассниками с нарушениями слуха во внеурочное время
Жанровая дифференциация и отбор языковых средств в публицистическом стиле
Курсовая работа по теме Реализация основных функций менеджмента (на примере предприятия ООО 'Макдоналдс')
Дипломная Работа На Тему Ильменно-Бугровой Заповедник
Шпаргалка: Таблица времен
Реферат: Noneprovided Essay Research Paper a Devil
Ответы К Контрольным Работам 7 Класс Афанасьева
Ершова 7 Класс Алгебра Контрольные Работы Гдз
Механицизм В Российской Социологии Реферат
Расчет клиноременных передач
Пример Сочинения Почему Важно Быть Толерантным
Дипломная работа по теме Актуальные проблемы преподавания современной литературы в 9-11 классах
Эссе 2022 Конференция Международная
Белки, жиры, углеводы - Биология и естествознание презентация
Статистичний облік пожеж в Зарічанському районі м. Суми - Безопасность жизнедеятельности и охрана труда дипломная работа
Проектирование противопожарной автоматики - Безопасность жизнедеятельности и охрана труда дипломная работа