Генетическая эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+)
18 сентября 2020 14:48 Шарков А.А.
Обособленное структурное подразделение
«Научно-исследовательский клинический институт
педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский
медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
Фебрильные судороги (ФС) достаточно распространены среди детской популяции: они встречаются примерно у 2–3% детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет. ФС возникают при лихорадке, обычно являются доброкачественными и самоограничиваются к возрасту до 6 лет включительно [1].
Атипичными фебрильными приступами считаются приступы, содержащие фокальный компонент; если они повторяются в течение 24 ч один за другим или если их продолжительность превышает 10 мин. и составляет менее 30 мин. Если же продолжительность приступа превышает 30 мин., это можно расценивать как эпилептический фебрильный статус [2].
Очень интересными представляются результаты работы коллег из Дании, ведущих регистр по детским заболеваниям [3]: их данные подтверждают встречаемость фебрильных судорог в детской популяции на уровне 3,6%, а также уточняют риски возникновения эпилепсии (рис. 1).
Каждый последующий фебрильный приступ не только увеличивает риск повторения ФС, но и вероятность трансформации в эпилепсию: после третьего фебрильного приступа риск дополнительных эпизодов фебрильных судорог приближается к 50%, риск формирования эпилепсии достигает 15,8%, а вероятность появления психических расстройств в течение жизни достигает 29,1%. Поскольку есть генетическая предрасположенность к формированию ФС, также увеличивается и риск внезапной смерти при эпилепсии (англ. – Sudden Unexpected Death in Epilepsy, SUDEP), который после третьего фебрильного приступа повышается до 2%.
Фебрильная провокация приступов лежит в основе эпилепсии из группы генетических эпилепсий с фебрильными судорогами плюс (GEFS+). Первое упоминание этого синдрома было сделано Aicardi J. ещё в 1994 г., когда он описал семью с часто повторяющимися фебрильными приступами [4]. Позднее синдром был выделен отдельно и подробно описан Scheffer I. E. и Berkovic S. F., которые наблюдали большую итальянскую семью с разной семиологией эпилептических приступов, объединенных их фебрильной провокацией [5].
Среди типов приступов, встречающихся в этой семье, описывали как типичные фебрильные приступы, так и фебрильные приступы в сочетании с абсансами, миоклониями, атоническими судорогами, миоклонико-астатической эпилепсией и др. Спустя всего лишь год была найдена генетическая причина этой формы эпилепсии, а именно нарушение в гене SCN1B (рис. 2) [6].
Это положило начало к углублению в изучении генетической природы эпилепсии.
Особый интерес представляет тот факт, что кроме фебрильной провокации приступов группу «GEFS+» объединяет нормальный уровень интеллекта, а в некоторых случаях – даже более высокий, чем в популяции [7].
В 2011 г. некоторые авторы стали отходить от слишком жесткой градации группы «GEFS+» и описывали под этим синдромом сочетание любых фебрильных приступов с последующими афебрильными или повторяющиеся после 6 лет фебрильные приступы [8].
На крупных выборках пациентов со схожими клиническими проявлениями, а также на примере семей с GEFS+ исследователи смогли выделить фенотипические спектры для отдельных генов, так, например, ген SCN1A встречается как при семейных типичных фебрильных судорогах, так и при тяжелом синдроме Драве. Причем иногда такое клиническое разнообразие можно наблюдать даже внутри одной семьи при одном и том же патогенном варианте [9].
В 2017 г. Zhang Y. H. с соавт. проанализировали 60 семей, в которых встречался фенотип генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами, куда вошли более 400 пациентов [10]. В данное исследование были включены семьи, в которых два или более человека имели фенотип «GEFS+», из которых, по крайней мере, один человек был с ФС+; или при наличии трех или более человек с классическим фенотипом «GEFS+». Критериями исключения были семьи только с изолированными ФС и семьи, у которых пробанд имел синдром Драве.
После анализа клинических данных фенотип типичных фебрильных судорог, которые завершились к пяти-шести годам, имели порядка 44% пациентов, а фебрильные судороги плюс были диагностированы в трети случаев в виде либо фебрильных судорог, повторяющихся после шести лет, либо в виде сочетания фебрильных и афебрильных приступов (рис. 3).
Классическую генерализованную генетическую (идиопатическую) эпилепсию выделяли в 5% случаев. Авторы также отметили, что в клинической картине могут иметь место фокальные приступы, в т. ч. без предшествующих фебрильных судорог (примерно у 4% обследованных пациентов). Молекулярно-генетическую причину эпилепсий среди всех семейных случаев удалось установить практически у трети пациентов.
Генетический ландшафт приступов с фебрильной провокацией весьма разнообразен и неуклонно увеличивается, чему способствуют внедрение в клиническую практику и широкое использование генетической диагностики, в первую очередь посредством хромосомного микроматричного анализа, направленного на поиск хромосомных аномалий (англ. – copy number variations, CNVs), и высокопроизводительного секвенирования в виде крупных генных панелей, полноэкзомного и полногеномного секвенирования.
В недавних публикациях были показаны новые локусы и семейства генов, участвующие в формировании фенотипа «GEFS+»: подобные ассоциации позволяют не только расширить клинический спектр для конкретного гена, но и приводят к поиску новых и ранее неописанных для этого синдрома генов (рис. 4).
Например, первые упоминания в литературе гена SСN2A, который в последних публикациях наиболее часто описывается с фенотипом ранней эпилептической энцефалопатии, первоначально были связаны с фенотипом «GEFS+».
К сожалению, даже использование полногеномного секвенирования не позволяет установить молекулярногенетическую причину эпилепсии в 100% случаев из-за технических ограничений генетических методов диагностики и неполной изученности ассоциаций генотип-фенотип. Таргетная диагностика эпилепсий также затруднена за счет их высокой генетической гетерогенности.
Если обратиться к электронной онлайн-базе данных "Менделевское наследование у человека (англ. – Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM), можно увидеть, например, что из 10 выделенных групп семейных фебрильных судорог, лишь у семи уже идентифицированы гены, лежащие в основе фебрильной провокации приступов, а для оставшихся точная генетическая причина все еще уточняется (табл. 1).
При разборе наследственных заболеваний, сопровождающихся фебрильными судорогами, можно выделить не только классические моногенные формы «GEFS+», но и фенотипы ранней эпилептической энцефалопатии, дебют приступов которых нередко сопровождается провокацией на лихорадку. Наиболее часто это наблюдается при мутациях в гене SCN1A, чуть реже – в остальных генах. Стоит отметить, что фебрильными судорогами могут сопровождаться и наследственные болезни обмена, причиной чему является излишняя возбудимость нейронов вследствие нарушения синтеза белков, выполняющих функции ферментативного катализа, транспорта субстратов или иммунной защиты. Также в литературе последних лет встречается все больше описаний микроделеционных и микродупликационных синдромов, в структуре которых могут быть фебрильно-ассоциированные приступы [11].
Несмотря на выявление новых генов-кандидатов и углубления нашего понимания генетической природы эпилепсий, остается не в полной мере изученной столь широкая вариабельность клинических проявлений при патогенных вариантах в одном и том же гене, не говоря уже про разнообразие эпилептических фенотипов в одной семье. Такую «гибкость» клинических проявлений преимущественно связывают с генами-модификаторами и эпигенетическими внутрисемейными факторами. Последние крупные полногеномные поиски ассоциаций генов среди пациентов с эпилепсией (англ. – genome wide association study, GWAS – направление биомедицинских исследований, связанных с изучением ассоциаций между геномными вариантами и фенотипическими признаками) нашли подтверждения этой гипотезе [12].
Генетические эпилепсии принято разделять на моногенные (когда фенотип определяет «поломка» конкретного гена) и мультифакториальные (когда фенотип определяет не только изменение в одном или сразу в нескольких генах, но и факторы окружающей среды). Раньше считалось, что такие синдромы, как «GEFS+», синдром Драве и др. являются моногенными. В последних публикациях все больше фактов указывает на то, что все эпилепсии являются в той или иной степени мультифакториальными: допустим, моногенная причина будет ведущей в формировании эпилепсии, создавая некое ядро клинических проявлений, «фенотипический каркас», но на тяжесть и вариабельность симптомов будут также влиять генетическое окружение, гены-модификаторы, гены из одной белковой ассоциации [9]. Например, SCN1A-ассоциированные эпилепсии, тяжесть клинических проявлений которых, в том числе, обусловлены вариантами в генах SCN2A и SCN3A или в гене SCN8A [12,13].
В завершение следует обратить внимание на близнецовые исследования фебрильных судорог: в исследовании Eckhaus J. с соавт. (2013) были изучены 76 монозиготных пар близнецов и 103 дизиготных пар близнецов, клиническую картину которых поделили на три группы: ФС с последующей эпилепсией (например, сочетание фебрильных приступов и склероза гиппокампа); фебрильные судороги плюс (фебрильная провокация приступов продолжалась после шести лет либо имело место сочетание фебрильных и афебрильных приступов) и «типичные» фебрильные судороги, которые полностью прекращались до шести лет [14].
Общая фенотипическая конкордантность для ФС у монозиготных близнецов (0,62) была выше, чем у дизиготных близнецов (0,16, р<0,0001) и эта взаимосвязь наблюдалась для всех подтипов ФС, особенно у близнецов с ФС+. Стоит отдельно отметить, что в парах монозиготных близнецов не наблюдали одновременного появления ФС и ФС+.
Эти результаты свидетельствуют о значительном генетическом вкладе в разные подтипы ФС, а также поддерживают мнение о существовании различных генетических причин для разных подтипов ФС, особенно ФС+ и типичных ФС (рис. 5).
Учитывая широкий спектр клинических проявлений, в т. ч. сочетание фокальных и генерализованных форм эпилепсии у разных членов одной семьи, в настоящее время все больше авторов, в т. ч. и в декларациях Международной Противоэпилептической Лиги (МПЭЛ (англ. – International League Against Epilepsy, ILAE)), определяют синдром «GEFS+» не как «генерализованная эпилепсия», а как «генетическая эпилепсия с фебрильными судорогами плюс». В структуре приступов при GEFS+, как правило, выделяют генерализованные тонико-клонические приступы, миоклонические, миоклоникоатонические приступы, реже – абсансы и эпилептический статус. Эпилепсия при GEFS+ при этом может быть классифицирована согласно новой классификации эпилепсий как генерализованная, фокальная или комбинированная (сочетанная) генерализованная и фокальная [15–17]. Клинический спектр фебрильно-ассоциированной эпилепсии весьма разнообразен и простирается от семейных фебрильных судорог (наименее тяжелых случаев) до Драве-подобного фенотипа (наиболее тяжелых случаев). В 30% случаев возможно определить точную молекулярно-генетическую причину эпилепсии, что повлияет на тактику ведения пациента и на прогноз деторождения в семье.
Список литературы смотрите здесь.
Источник: Журнал "Эпилепсия и пароксизмальные состояния" №1S, 2020
Ссылка на оригинал: https://doi.org/10.17749/2077-8333.2020.12.1S.S50-S56
наша команда: https://t.me/intensivemedicaleducation
