Ген BAP1

Автор: Юлия Петрякова

Редактор: Мария Алания

Фактчекинг: Александра Лебедева

Структура и функции

Ген BAP1 расположен на коротком плече хромосомы 3 в положении 21,1 (3p21,1). В гене есть 17 экзонов, кодирующих 729 аминокислот, которые составляют белок BAP1 (BRCA1 associated protein 1).

BAP1 представляет собой ядерный белок, который является онкосупрессором, участвуя в следующих процессах:

репарация повреждений ДНК,
контроль клеточного цикла,
модификация хроматина,
запрограммированная гибель клеток,
осуществление иммунного ответа.

Альтерации в гене BAP1 и ассоциированные опухоли

Учитывая крупную роль BAP1 во многих клеточных путях, участвующих в развитии рака, неудивительно, что в различных опухолях встречаются изменения в гене BAP1.

Альтерации BAP1 в опухолях в первую очередь являются инактивирующими мутациями, т.е приводящими к потере функции гена.

Варианты BAP1 могут быть как соматическими, так и герминальными, и чаще всего связаны с развитием следующих новообразований:

Мезотелиомы плевры, брюшины,
Увеальная меланома,
Почечно-клеточная карцинома,
Меланома кожи,
Некоторые другие (рак молочной железы, холангиокарцинома, НЭО, рак щитовидной железы).

Герминальные варианты в гене BAP1

В 2011–2013 гг. был открыт и охарактеризован новый наследственный опухолевый синдром, связанный с инактивацией опухолевого супрессора BAP1 (BAP1 Tumour Predisposition Syndrome (BAP1-TPDS).

Злокачественными новообразованиями (ЗНО), с которыми чаще всего ассоциируется BAP1-TPDS, являются увеальная меланома, мезотелиома, меланома кожи и почечно-клеточная карцинома. Есть данные, что в среднем у 85% пациентов с BAP1-TPDS развивается как минимум один случай ЗНО к 50 -ти годам.

В дополнение к этим видам рака BAP1-TPDS связан с доброкачественным поражением кожи. У пациентов с данным синдромом обнаруживаются меланоформные невусы (BAP1-инактивированные невусы), обычно в раннем возрасте.

В последних исследованиях BAP1-TPDS приняли участие в общей сложности 215 пациентов из 87 семей с герминальными мутациями BAP1. В результате получены следующие данные:

Наиболее часто регистрируется увеальная меланома, которая наблюдается у 28% пациентов. Средний возраст начала заболевания составляет 59 лет. Опухоли, как правило имеют более агрессивное течение, более высокую скорость метастазирования и более низкую общую выживаемость по сравнению со спорадической увеальной меланомой.
Злокачественная мезотелиома является вторым по распространенности раком, ассоциированным с BAP1-TPDS. Средний возраст начала заболевания составляет 46 лет, что значительно раньше, чем у спорадической злокачественной мезотелиомы (74 года). Интересно, что выживаемость при злокачественной мезотелиоме с BAP1-TPDS выше по сравнению с пациентами со спорадической злокачественной мезотелиомой.
На третьем месте располагается меланома кожи (была выявлена у 18% пациентов). Средний возраст начала заболевания - 43 года (против 61 года при спорадической меланоме кожи).
Почечно-клеточная карцинома была выявлена у 9% пациентов при BAP1-TPDS. Её отличает более ранний возраст начала заболевания (51 против 64 лет), более агрессивное течение и значительно меньшая общая выживаемость (31,2 месяца против 78,2 месяца).
Гораздо реже встречаются другие ассоциированные опухоли, такие как базальноклеточная карцинома, холангиокарцинома, менингиома и некоторые другие виды рака.

Соматические мутации в гене BAP1

Соматические мутации BAP1 выявляются при аналогичных опухолях, наблюдаемых у пациентов с герминальными мутациями. Недавние исследования сообщают о наличии соматические мутации BAP1 примерно в 30-40% случаев первичной увеальной меланомы. Интересно, что соматическая потеря BAP1 обнаруживается в 84% метастатических увеальных меланом, это может подтверждать роль BAP1 в прогрессировании заболевания. Существуют исследования, продемонстрировавшие, что соматические мутации BAP1 при увеальной меланоме связаны с гораздо более коротким временем до метастазирования и более высоким риском метастазирования.

При мезотелиомах альтерации BAP1 являются наиболее распространенной соматической мутацией. Они встречаются примерно в 50% опухолей.

Аналогично ситуации с герминальными мутациями BAP1, пациенты со злокачественной мезотелиомой с соматическими мутациями BAP1 показывают значительно более длительную выживаемость, чем пациенты без мутации BAP1.

Соматические мутации BAP1 были обнаружены в 39 из 445 случаев почечно-клеточной карциномы (9%) в базе данных The Cancer Genome Atlas. Эти опухоли были ассоциированы с худшей общей выживаемостью и безрецидивной выживаемостью по сравнению с почечно-клеточной карциномой BAP1-дикого типа.

Соматические мутации BAP1, по оценкам, присутствуют в 5% случаев меланомы кожи. Другими видами рака, которые демонстрируют различную частоту соматических мутаций BAP1, являются опухоли предстательной железы (0-6%), яичников (5%), толстой кишки (2-3%), молочной железы (0-1%) и легких (0,4%).

Мутации BAP1 как потенциальная мишень для терапии

На данный момент существует ряд терапевтических стратегий, направленных на непосредственное воздействие на мутации BAP1.

Ингибиторы HDAC.

Было показано на клеточный линиях, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) блокируют жизнеспособность и рост опухоли при увеальной меланоме и мезотелиоме. Однако, клиническое исследование 3 фазы вориностата, ингибитора HDAC (одобрен в лечении кожной Т-клеточной лимфомы), у пациентов с мезотелиомой брюшины не показало преимуществ в ОВ по сравнению с плацебо. Но в этом исследовании не проводился подгрупповой анализ пациентов с мутациями BAP1. Возможно, будущие клинические исследования ингибиторов HDAC могут продемонстрировать выигрыш при целенаправленном отборе пациентов с альтерациями BAP1.

Таргетирование EZH2.

Существует клиническое исследование 2 фазы, которое оценивало активность и безопасность ингибитора EZH2 - таземетостата у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мезотелиомой плевры с мутацией BAP1, получивших ранее как минимум 1 линию терапии. В исследовании сообщается, что у 2 пациентов из 61 был подтвержден частичный ответ и что при медиане наблюдения в 35 недель контроль над заболеванием составил 54% (95% Cl 42 - 67; 33 из 61 пациента) на 12-й неделе. Ни у одного пациента не было подтвержденного полного ответа.

Использование PARP ингибиторов.

В настоящее время идут клинические испытания по изучению эффективности препаратов олапариб и нирапариб при мутациях BAP1. Будем надеяться, что данная стратегия покажет большую эффективность по сравнению со скромными результатам других препаратов.

Мутации BAP1 как предиктор ответа на иммунотерапию

BAP1 может быть потенциальным кандидатом на роль прогностического геномного биомаркера для ответа на иммунотерапию.

В случае мезотелиомы мутации BAP1 связаны с воспалительным микроокружением опухоли, повышенной инфильтрацией иммунных клеток и повышенной активацией контрольных точек иммунного ответа. Этот фенотип потенциально может быть восприимчив к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа, таким как анти-PD(L)1 или анти-CTLA4. На сегодняшний день исследования ингибиторов контрольных точек для лечения мезотелиомы показали частоту ответов до 20%. Однако, в этих исследованиях не учитывается статус геномных биомаркеров.
При увеальной меланоме мутации BAP1 были связаны с активацией регуляторных иммунных клеток,в результате чего происходит подавление иммунного ответа и уклонение опухоли от иммунного надзора. Предполагается, что инактивирующая мутация в гене BAP1 в этих опухолях приводит к подавлению цитотоксичных эффекторных Т-клеток.
При почечно-клеточной карциноме с мутацией BAP1 была выявлена повышенная экспрессия CCR5. На мышиных моделях было показано, что блокада CCR5 может индуцировать противоопухолевый иммунитет. Это происходит за счет уменьшения регуляторной иммуносупрессии, в результате чего иммунная система хозяина ингибирует прогрессирование опухоли

Заключение

BAP1 — это многогранный ген-супрессор опухолей, который регулирует широкий спектр процессов, связанных с канцерогенезом.
Герминальные и соматические варианты BAP1 обнаруживаются при различных видах рака.
Альтерации в гене BAP1 могут стать потенциальными мишенями для молекулярно-таргетной терапии, а также служить предиктивным фактором для назначения иммунной терапии.

Сегодня знания о герминальной мутации в гене BAP1 мы можем использовать только в рамках BAP1-TPDS, тем самым предполагая объем обследования пациентов при наличии этого синдрома. Остальное же остается в рамках клинических исследований, во всяком случае на данный момент.