Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH)

[ прим. ред.: Обычно, когда слышишь стук копыт, это лошадь, но иногда приезжает зебра. Если у пациента лихорадка, нарушение сознания, шок, гепатоспленомегалия, цитолиз и цитопения подумайте об этом.]

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH)

Основы - что такое HLH?

Что такое HLH?

• HLH - это состояние патологической иммунной гиперактивности с участием CD8 + Т-клеток и макрофагов, как показано выше. Это состояние включает в себя ряд положительных петель обратной связи, которые могут привести к быстрому выходу воспаления из-под контроля.
• В развитии HLH участвуют два фактора:
•  (# 1) Склонность человека к развитию HLH. Обычно HLH предотвращается с помощью механизмов обратной связи, которые тормозят воспаление. У редких людей есть различные мутации в этих механизмах, что создает предрасположенностью к развитию HLH.
• (# 2) Воспалительные триггеры, как правило, подталкивают к развитию HLH. Чем интенсивнее или длительнее воспалительный триггер, тем сложнее иммунной системе организма поддерживать равновесие. Хронические вирусные инфекции, злокачественные новообразования или ревматологические заболевания, по-видимому, являются особенно сильными триггерами HLH.
• Педиатрический HLH чаще всего обусловлен в основном генетическими факторами, которые приводят к развитию HLH (#1). У взрослых генетические аномалии, как правило, менее важны, а воспалительные триггеры играют большую роль (# 2 выше). Однако часто бывает сложно в этом разобраться. Таким образом, дифференциация между «первичным» и «вторичным» HLH вышла из моды (потому что многие пациенты, у которых, кажется, есть «вторичный» HLH, на самом деле могут иметь некоторые генетические мутации) (30766533).
• Некоторые иммунодефицитные синдромы или иммунодепрессанты могут быть связаны с развитием HLH. Основной механизм может заключаться в том, что иммуносупрессия приводит к хронической стойкой инфекции, которая затем служит пусковым механизмом для HLH.

Что такое гемофагоцитоз?

• Гемофагоцитоз - это когда макрофаги поедают клетки крови (включая эритроциты, лейкоциты или тромбоциты).
• Что, по-видимому, отражает чрезмерную воспалительную активацию макрофагов.
• Гемофагоцитоз является гистологическим признаком гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Но у метода низкая чувствительность (поэтому пациенты могут иметь HLH, не имея тканевых признаков гемофагоцитоза).

Терминология: HLH vs. MAS

• HLH - это широкий термин, который охватывает нарушение иммунной регуляции, вызванное широким спектром стимулов.
• Синдром активации макрофагов (MAS) относится к HLH, вызванному ревматологическим заболеванием. Таким образом, синдром активации макрофагов является одной из подгрупп HLH.

Клинические особенности HLH

Лихорадка

• Как правило хорошая чувствительность (например, 95%). Однако в отделении интенсивной терапии может быть меньшая чувствительность из-за использования антипиретиков, постоянной заместительной почечной терапии или ЭКМО. (30992265)
• Часто появляется за несколько недель до поступления в реанимацию.

Дисфункция ЦНС (~25-50%)

• От незначительного делирия до комы
• Атаксия, дизартрия
• Судороги
• HLH может вызвать синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).
• Результаты МРТ головного мозга могут включать усиление Т2-взвешенного сигнала (с симметричной гиперинтенсивностью перивентрикулярного белого вещества), менингеальное усиление или ограничение диффузии.

Шок, полиорганная недостаточность

• Шок может включать капиллярную утечку и / или миокардит.
• Может возникнуть ОРДС, ОПП.

Органомегалия

• Спленомегалия у 70% пациентов (30384814)
• Гепатомегалия
• Лимфаденопатия не связана с HLH. Если присутствует значительная лимфаденопатия, это должно вызывать беспокойство по поводу другого основного заболевания (например, лимфомы, болезни Кастлемана, гистоплазмоза или туберкулеза). (31339233)

Лабораторные данные

ОАК

• Могут быть поражены все клеточные ростки (тромбоцитопения, лейкопения, анемия).
• У некоторых пациентов с вторичным HLH может начаться с исходного лейкоцитоза и / или тромбоцитоза, и впоследствии эти показатели могут падать по мере развития HLH.

Функциональные пробы печени

• Повышенные уровни аминотрансфераз могут возникать на ранней стадии и часто связаны с активностью заболевания. (32387063) Может возникнуть фульминантная печеночная недостаточность и заметное повышение уровня трансаминаз.
• а) Эта аномалия чувствительна к HLH, но не специфична.
• Повышение билирубина является обычным явлением.
• Гипертриглицеридемия
• а) Позднее отражение тяжелого поражения печени.
• б) Результаты теста на гипертриглицеридемию среди пациентов в критическом состоянии с недостаточным питанием неясны (поскольку голодание может снизить уровень триглицеридов).

Нарушение коагуляции

• Активированные макрофаги, по-видимому, вызывают фибринолиз (возможно, за счет секреции ферритина или плазминогена). ((32387063, 30384814) Это приводит к геморрагической форме диссеминированного внутрисосудистого свертывания с гиперфибринолизом и низким уровнем фибриногена.
• Повышенный D-димер
• Удлинение МНО и АчТВ

Маркеры воспаления

• Уровень ферритина неизменно повышен > 500 нг / мл и, как правило, намного (например, 2000 нг / мл).
• а) Более подробное обсуждение гиперферритинемии ниже (ССЫЛКА).
• Значительно повышен уровень растворимого рецептора IL-2 (CD25) (функционирует как маркер активации Т-клеток). К сожалению, обычно это тест с длительным сроком выполнения.
• С-реактивный белок и прокальцитонин обычно повышены. (28477737)
• Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) изначально повышена, но по мере падения уровня фибриногена СОЭ также будет падать.

Ферритин

Ферритин

• Регулируется: уровнем железа, цитокинами (особенно IL-6) (23965472)
• Реагент острой фазы, который увеличивается с индукцией ФНО-альфа и IL-1a. (25851400)
• Нормальный диапазон у взрослых составляет ~20-300 нг / мл.
• Секретируется макрофагами селезенки и клетками проксимальных канальцев почек.

Интерпретация повышения ферритина

• Уровень ферритина >500 нг / мл используется в качестве критерия для диагностики HLH, но он получен из педиатрических исследований. Взрослые пациенты с HLH обычно имеют гораздо более высокий уровень ферритина (например, выше 
• 2000 нг / мл). Более высокие уровни ферритина более специфичны для HLH. Однако есть много других причин повышенного уровня ферритина (перечисленны ниже). Следовательно, только изолированная гиперферритинемия не обязательно указывает на диагноз HLH.
• Быстро растущий уровень ферритина может больше соответствовать развивающемуся HLH.

Причины сильно повышенного ферритина

• Эритроцитарные расстройства
• а) Гемолиз
• б) Перегрузка железом из-за многократных переливаний
• Почечная недостаточность (особенно гемодиализ)
• Болезни печени
• а) Цирроз печени
• б) Острый гепатит (например, вирусный, ишемический или алкогольный)
• в) Передозировка парацетамолом
• г) Гемохроматоз
• Воспалительные состояния
• а) Злокачественные опухоли (гематологические >> солидные опухоли)
• б) Инфекционное заболевание
• в) Болезнь трансплантата против хозяина (GVHD)
• г) Антифосфолипидный синдром 
• д) Ревматологическое заболевание (особенно болезнь Стилла у взрослых)
• ж) HLH (часто вторичный по отношению к одному из вышеперечисленных триггеров)
• Ссылки: 23965472, 25851400, 27247369, 28762079, 31991015, 31995958

Люмбальная пункция

Предостережение и противопоказания

• HLH вызывает геморрагическую форму ДВС-синдрома, которая может увеличить риск кровотечения (из-за снижения уровня фибриногена, гиперфибринолиза и тромбоцитопении).
• Рассмотрите возможность проверки фибриногена, исследования коагуляции и общего анализа крови перед люмбальной пункцией.

Полученные данные

• (1) Основные результаты тестов
• Повышенный уровень белка
• Лимфоцитарный плеоцитоз (обязательно)
• Это неспецифично.
• (2) Цитология гемофагоцитоза
• Редко, но может повезти. (27292929)
• Сам по себе поиск гемофагоцитоза не является адекватным показанием для люмбальной пункции.
• (3) Исключение альтернативной этиологии
• С практической точки зрения, наибольшая польза от люмбальной пункции - исключение альтернативной этиологии (например, бактериального менингита, энцефалита Herpes simplex или Zoster).

Гистопатология - гемофагоцитоз

Основы гемофагоцитоза

• Макрофаги фагоцитируют эритроциты, тромбоциты или лейкоциты.
• Это служит гистопатологическим доказательством, подтверждающим нарушение регуляции макрофагов.
• Может быть замечено в различных тканях. Чаще всего отбираемые ткани включают костный мозг, лимфатические узлы или печень. Источник биопсии может зависеть от того, какие органы поражены (например, биопсия костного мозга может быть наиболее подходящей для пациента с цитопенией, тогда как биопсия печени может быть более подходящей для пациента с выраженными аномалиями печени). Выбор оптимального места для биопсии ограничено коагулопатиями (например, биопсия костного мозга может быть более безопасной, чем биопсия печени в контексте коагулопатии).

Диагностические характеристики гистологии:

• (1) Метод не чувствительный
• Часто изначально отсутствует.
• Чувствительность может быть в пределах 50%.
• Повторная биопсия на более позднем этапе болезни может выявить гемофагоцитоз.
• (2) Метод не специфичный
• Можно увидеть при инфекциях, переливаниях крови, аутоиммунных заболеваниях. (32387063)

Причины HLH

HLH, ассоциированный с ревматическими состояниями (Rh-HLH, также называемый синдромом активации макрофагов)

• Чаще:
• а) СКВ
• б) Ювенильный ревматоидный артрит (также известный как системный ювенильный идиопатический артрит)
• в) Болезнь Стилла у взрослых
• Менее часто:
• а) Ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани, склеродермия, синдром Шегрена, дерматомиозит
• б) Анкилозирующий спондилит
• в) Болезнь Кавасаки

HLH, связанный со злокачественными новообразованиями (M-HLH)

• ~90% гематологических опухолей
• Особенно NK-клеточный или Т-клеточный лейкоз или лимфома.
• Солидные опухоли (в том числе тератома, рак груди)

HLH связанный с иммуноактивирующей терапии или с гиперчувствительностью к лекарствам (Rx-HLH)

• Ингибиторы иммунного ответа (например, ниволумаб, ипилимумаб)
• Генно-инженерные CD8+ цитотоксические Т-клетки как компонент CAR-Т-клеточной терапии
• Некоторые препараты (например, ламотриджин)

HLH связанный с инфекцей (чаще всего вирусы или внутриклеточные патогены)

• Вирусы герпеса, особенно EBV (также CMV, HSV, VZV)
• Другие вирусы
• а) Распространенный аденовирус
• б) Респираторно-синцитиальный вирус
• в) Грипп (особенно H1N1) и, вероятно, COVID-19
• г) Парвовирус B19
• д) Хронические вирусы (ВИЧ, HBV, HCV)
• Бактериальные инфекции
• а) Эрлихия, Бартонелла, Бруцелла
• б) Туберкулез
• Анаплазмоз, бабезиоз
• Грибковая инфекция
• а) Пневмоциста
• б) Гистоплазма
• Паразиты (например, Leishmania, Plasmodium, Toxoplasma)

HLH ассоциированный с иммунодефицитом (IC-HLH)

• ВИЧ
• Иммунодепрессанты
• Трансплантация (может сопутствовать ВЭБ лимфопролиферативное заболевание)
• Различные врожденные иммунодефициты (как правило в педиатрии)

Семейный HLH (F-HLH)

• У пациентов с сильной генетической предрасположенностью к развитию HLH может развиваться HLH спонтанно (без какого-либо видимого триггера).
• Это происходит преимущественно у детей.

Мимикрия под HLH

Дифференциальный диангоз будет варьироваться в зависимости от состояния каждого конкретного пациента. Следующие болезни могут сильно имитировать HLH:

• Болезни печени
•  Катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS)
• Сепсис / септический шок (особенно септический шок с отрицательным посевом)
• Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (31339233)

Подходы к диагностике HLH

Определение HLH приводится ниже. К сожалению, критические пациенты не могут полностью соответствовать этим критериям до тех пор, пока они не умрут. В конечном итоге диагноз - это вопрос клинической оценки с тщательным учетом клинического контекста и конкурирующих диагнозов. Были разработаны различные критерии для идентификации HLH в контексте СКВ или системного ювенильного идиопатического артрита (27292929).

• Традиционное определение HLH основано на критериях HLH-2004, показанных выше. Критерии HLH-2004 бесполезны для взрослых в критическом состоянии по нескольким причинам: (28631531)

1) Эти критерии были разработаны для использования в клинических исследованиях HLH у детей. Они не прошли валидацию на HLH у взрослых.

2) Они полагаются на тесты, которые невозможно провести быстро (или когда-либо вообще).

3) К тому времени, когда критерии HLH-2004 станут официально «положительными», пациент может быть умирающим и находиться за пределами точки оптимального вмешательства. Следовательно, некоторые врачи отходят от жестких критериев и начинают терапию до того, как будут выполнены традиционные диагностические критерии (28871523).

• Модифицированные критерии 2009 г. более чувствительны, но менее конкретны. Они могут быть более полезными с клинической точки зрения с точки зрения раннего выявления HLH. Однако следует понимать, что простое соответствие этим критериям не гарантирует диагноза HLH - также необходимо учитывать клинический контекст и конкурирующие диагнозы.
• Подсчет по H-score может быть предпочтительным подходом.(30075527) Что легко посчитать с помощью онлайн-калькулятора в MDCalc. Оптимальное значение отсечки неясно (потенциальные отсечки находятся в диапазоне 138-169). (27298397)

Основные диагностические элементы, которые следует учитывать при первоначальном определении того, может ли пациент ОРИТ иметь HLH

• Основная причина и пре-тестовая вероятность 
• а) Более высокий индекс подозрения уместен у пациентов, у которых известно заболевание, которое может вызвать HLH.
• б) Примеры включают: ревматологические заболевания, гематологические опухоли и специфические инфекции (дополнительные причины указаны выше) (REF)
• Конкурирующие диагнозы
• а) Существуют ли альтернативные диагнозы, которые могут объяснить клинические данные?
• б) Заболевания имитирующие HLH включают заболевание печени, септический шок и катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS).
• Лихорадка
• а) Присутствует у подавляющего большинства пациентов с HLH.
• б) При отсутствии лихорадки следует поставить под сомнение диагноз HLH.
• Нарушение функциональных печеночных тестов
• а) Присутствует у подавляющего большинства пациентов с HLH.
• б) Неспецифично, но диагноз следует поставить под сомнение, если функциональные пробы печени в норме.
• Ферритин
• а) Гиперферритинемия является обязательным условием диагностики HLH у взрослых.
• б) Обычно>> 1000 мкг / л (значения 6000–10 000 мкг / л несколько более специфичны, но менее чувствительны).
• Цитопении
• а) Чрезвычайно часто встречается при HLH.
• б) Отсутствие цитопений ставит под сомнение диагноз HLH (31339233)
• Спленомегалия или гепатоспленомегалия
• а) Спленомегалия присутствует не всегда.
• б) Если они присутствуют, они могут помочь отличить HLH от сепсиса. Однако гепатоспленомегалия не обязательно дифференцирует HLH от болезни печени.

Исследования, которые необходимо сделать при обследовании на возможный HLH

• Базовая панель
• а) ОАК
• б) Ферритин
• в) Функциональные пробы печени
• г) Фибриноген
• д) Уровень триглицеридов (натощак)
• Дополнительные методы:
• а) растворимый рецептор IL-2 (также известный как sCD25)
• б) МНО, АчТВ, D-димер
• в) Кровь на ПЦР на вирусы герпеса (особенно ВЭБ, ЦМВ и ВПГ)
• г) УЗИ печени и селезенки
• д) Люмбальная пункция и / или МРТ, если возможно, при подозрении на поражение головного мозга
• ж) Биопсия пораженных участков (особенно костного мозга)

Исследования, которые следует сделать при изучении этиологии HLH

• КТ грудной клетки / брюшной полости / таза (оценка на злокачественные новообразования или скрытую инфекцию)
• Серология на ВИЧ
• Антинуклеарные антитела (ANA)
• ПЦР сыворотки на ВЭБ, ЦМВ, ВПГ, ГЗВ
• Уровень 1,3-бета-D-глюкана в сыворотке
• Оценка дополнительных потенциальных инфекций, в зависимости от анамнеза (может включать анаплазмоз, бабезиоз, пневмоцисту, гистоплазмоз, паразитарные инфекции, другие хронические вирусные инфекции). Более полный список возможных инфекционных триггеров приведен выше.

Лечение основной причины

• Возможно, наиболее важным вмешательством для этих пациентов является выявление и лечение основной причины HLH.
• По возможности следует агрессивно лечить основное заболевание. Например:
• а) Онкология: может потребоваться комбинированная химиотерапия.
• б) Инфекция: соответствующая противомикробная терапия. Ритуксимаб может снижать вирусную нагрузку и улучшать ВЭБ-ассоциированный HLH (27292929).
• в) Обострение ревматологического заболевания: для лечения может потребоваться пульс-доза стероидов или дополнительные иммуносупрессивные схемы (подробнее об этом ниже).

Стероиды

Основа терапии HLH

• Стероиды - это наиболее широко применяемая терапия для лечения HLH. (21366922, 20348529)Большинство схем лечения включают некоторую дозу стероидов.
• При отсутствии доказательств дозы стероидов сильно различаются.
• Дексаметазон может иметь преимущество в отношении лучшего проникновения в ЦНС.

Стероиды в средних дозах

• Средняя доза стероидов может состоять из дексаметазона 10 мг/м2 поверхности тела в день (15-20 мг в день).
• Эта доза стероидов сама по себе может быть достаточной для лечения раннего или разворачивающегося HLH, но не фульминантного HLH.
• При более тяжелом HLH стероиды в средних дозах можно комбинировать с терапией второй линии (например, анакинрой или руксолитинибом) (16937360).

Пульс-терапия стероидами

• Часто используется у пациентов с HLH связанного с ревматологическим заболеванием (также известного как синдром активации макрофагов). Типичный режим - пульс-доза метилпреднизолона внутривенно (1000 мг / день в течение трех дней) с последующими более низкими дозами стероидов (например, 2-3 мг / кг / день) (32387063).
• В некоторых публикациях о случаях описывается успешное применение стероидов в пульсовой дозе при HLH, вызванном гриппом H1N1 (например, 500-1000 мг метилпреднизолона ежедневно в течение трех дней) (17106167, 22286408)
• Преимущества включают то, что это недорого, легко доступно и имеет приемлемый профиль побочных эффектов (особенно при 125 мг внутривенно каждые 6 часов, доза, обычно используемая при обструктивной болезни легких).
• К недостаткам относится повышенный риск инвазивной грибковой инфекции при очень высоких дозах стероидов (например, Aspergillus).

Антагонизм IL1

Основы

• Анакинра - довольно безопасный агент, который уменьшает воспаление за счет ингибирования рецепторов ИЛ-1. Некоторые исследования HLH у детей и взрослых показывают, что это может быть эффективным. (26154908, 24583503, 26584195)
• Одно из основных ограничений анакинры - доступность и стоимость. Эффективность, по-видимому, требует довольно большой дозы анакинры (например, примерно 4-10 мг / кг общей суточной дозы), что может быть затруднительно. (28631531)
• Назначение дозы анакинры, предназначенной для амбулаторных пациентов с ревматоидным артритом (например, 100 мг подкожно в день), может быть недостаточным.

Использование при HLH вызванным инфекцией

• Одно рандомизированное контролируемое исследование фазы III анакинры при септическом шоке не показало положительных результатов. (8196140) Однако смертность среди подгрупп пациентов с органной недостаточностью снизилась (рисунок ниже). Кроме того, ретроспективный повторный анализ исследования также обнаружил улучшение смертности среди подгруппы пациентов с признаками HLH.(26584195) Доза анакинры, используемая в исследовании, составляла 100 мг внутривенно болюсно с последующим введением 1-2 мг / кг / час. инфузией более 72 часов.
• Одно ретроспективное исследование COVID-19 показало, что 100 мг п/к 2 раза день не смог повлиять на маркеры воспаления, но 5 мг/кг внутривенно 2 раза в день может быть полезным. (32470486)

Использование при HLH вызванного ревматологическим заболеванием

• Анакинра может быть эффективна при HLH вызванного ревматологическим заболеванием, где ее можно использовать в высоких дозах (например, 4-10 мг / кг / день в разделенных дозах) (30992265, 32387063).

Janus Kinase ингибиторы

Руксолитиниб

• Руксолитиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор Янус-киназ (JAK1 и JAK2), которые участвуют во многих путях передачи сигналов цитокинов (включая передачу сигналов от интерферона-гамма, IL-6, IL-2 и IL-12). Активность на нескольких сайтах может сделать его более эффективным, чем агенты, которые действуют на один цитокин.
• Обычно его используют в качестве поддерживающей терапии миелодиспластического синдрома в амбулаторных условиях, но руксолитиниб используется в качестве противовоспалительного средства. Например, его можно использовать для лечения резистентной к стероидам реакции «трансплантат против хозяина».
• Руксолитиниб в целом кажется довольно безопасным (например, он используется постоянно для хрупких амбулаторных пациентов с миелодиспластическим синдромом). Он может увеличить риск некоторых хронических вирусных инфекций (например, HBV) и туберкулеза. Руксолитиниб вызывает временное нарушение функции цитокинов, но теоретически его можно быстро прекратить или прекратить при развитии обострения внутрибольничной инфекции.
• Серия случаев свидетельствует об эффективности руксолитиниба при HLH:
• а) В открытом пилотном исследовании сообщалось об успешном применении 15 мг два раза в сутки у пяти пациентов с вторичным HLH (31537486).
• б) Wang et al. использовал руксолитиниб для терапии спасения 34 пациентов с рефрактерным или рецидивирующим HLH. Полная ремиссия была достигнута у 15% пациентов, а частичная - у 59% (31515353).
• в) Публикации случаев описывают использование руксолитиниба у пациентов с HLH из-за ВИЧ-ассоциированного EBV и из-за гистоплазмоза. (32285358, 29417621) Это предполагает, что руксолитиниб может быть безопасным для пациентов с активной инфекцией.

Этопозид

• Традиционно для лечения HLH используются химиотерапевтические схемы (например, протокол HLH-2004, включающий этопозид и циклоспорин). Однако эти методы лечения были разработаны для детей с врожденным HLH из-за недостаточности функции естественных клеток-киллеров.
• У взрослых с HLH, вызванным определенным заболеванием, роль этопозида неясна. Кажется, он работает. Вопрос в том, может ли анакинра или руксолитиниб обеспечить аналогичную эффективность при меньшей токсичности.
• а) Возможные осложнения от этопозида включают миелосупрессию, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) и отсроченное развитие вторичного лейкоза.
• Исходя из профиля токсичности этопозида, его использование требует большей степени уверенности в диагностике HLH. В качестве альтернативы может быть разумным начать другие методы лечения (например, стероиды и руксолитиниб) на более раннем этапе течения заболевания, когда существует большая степень диагностической неопределенности.

Вопросы и обсуждение

• Неспособность рассматривать HLH в качестве возможного дифференциального диагноза у пациента с пометкой «сепсис», который не отвечает на терапию.
• Отсутствие тщательного поиска основных триггеров HLH после того, как был поставлен диагноз HLH.
• Откладывание лечения от HLH до тех пор, пока пациент не будет соответствовать формальным критериям 2004 года для HLH.
• Предпологается, что значительно повышенный уровень ферритина подтверждает диагноз HLH.

https://emcrit.org/ibcc/hlh/