Гемцитабин

Гемцитабин – один из наиболее широко используемых препаратов в клинической онкологии, он считается настоящей противоопухолевой рабочей лошадкой. Рассказываем про него сегодня в нашем бестиарии.

Автор: Элина Добросоцская

Редакторы: Иштокина Анастасия

Фактчекинг: Ксения Петрова и Ирина Гридина

Верстка: Рита Гилева

Что за зверь?

Гемцитабин (он же Гемзар, он же 2’,2’-дифтор-2’дезоксицитидин) – член семейства антиметаболитов, аналог пиримидина, одного их структурных элементов ДНК.

Механизм действия этого препарата, несмотря на кажущуюся простоту, довольно многогранен и неоднозначен. Являясь по сути пролекарством, гемцитабин посредством молекул-переносчиков проникает в клетку, где подвергается трехэтапному фосфорилированию. Прикрепляя к себе фосфаты, он превращается в активные метаболиты, которые и оказывают непосредственное воздействие на опухоль. Их образуется три вида:

трифосфат – включается в концевые участки ДНК, нарушая репликацию и восстановление, подавляя активность ДНК-полимераз и создавая “обрыв” цепи;
дифосфат – блокирует рибонуклеотидредуктазу (фермент, с помощью которого образуется “строительный материал” для ДНК);
монофосфат – взаимодействует с тимидилатсинтазой, также нарушая синтез ДНК.

По закону жизненного цикла клетки гемцитабин проявляет все свои свойства в S-фазе митоза, в которой и происходят основные синтетические процессы (в том числе и образование нуклеиновых кислот). Прекращение синтеза ДНК приводит к блокировке развития клеток на границе фаз G1/S, а в последующем к активации апоптоза и гибели опухолевых клеток.

*Более подробно про биохимические фишки гемцитабина рассказывает наш надежный проводник в молекулярных дебрях Г. Чиж.

Как выглядит?

Препарат выпускается в 2 формах:

лиофилизат от белого до почти белого цвета,
концентрат, представляющий собой прозрачный раствор от бесцветного до коричневато-желтого или светло-желтого цвета.

Длительность инфузии составляет 30 минут. В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида. В инструкции отмечено, что препарат во время инфузии переносится хорошо и может назначаться амбулаторно. Увеличение продолжительности и сокращение интервала введения препарата могут привести к повышению токсичности.

Где его можно увидеть?

Гемцитабин – один из наиболее широко используемых препаратов в клинической онкологии, он считается настоящей противоопухолевой рабочей лошадкой.

Синтезирован в начале 1980-х годов и принадлежит фармгиганту Eli Lilly and Company. Первоначально он изучался как противовирусный препарат, однако узкий терапевтический индекс не позволил использовать его для борьбы с инфекциями (стоит сказать, что исследования противовирусной активности гемцитабина продолжаются по сегодняшний день).

Впервые одобренный FDA для лечения рака поджелудочной железы в 1996 г., на сегодняшний день он зарегистрирован и применяется для лечения следующих состояний:

местнораспространенный и метастатический рак яичников:

в дозе 1000 мг/м2 в комбинации с карбоплатином AUC 4,

в монорежиме в дозе 800-1250 мг/м2 во второй и последующих линиях;

нерезектабельный, местнорецидивирующий и метастатический рак молочной железы:

в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла в комбинации с паклитакселом после антрациклинов;

местнораспространенный и метастатический немелкоклеточный рак легкого:

в дозе 1000-1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла в комбинации с цисплатином (или карбоплатином) в первой линии;

в монорежиме у ослабленных пациентов в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла;

местнораспространенный и метастатический уротелиальный рак:

в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла в качестве монотерапии;

в дозе 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином;

местнораспространенный и метастатический рак поджелудочной железы:

в дозе 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение периода до 7 недель с последующим недельным перерывом, затем – в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с наб-паклитакселом в качестве (нео)адъюватной терапии в некоторых случаях;

*Интересно, что при раке поджелудочной железы активно изучались маркеры эффективности гемцитабина для адъювантной терапии (например, hENT, RRM1, HuR и др.), однако в рутинной практике их не применяют.

местнораспространенный и метастатический рак шейки матки:

при одновременной химиолучевой терапии в дозе 125 мг/м2 1 раз в неделю в течение 6 недель за 1-2 часа до начала лучевой терапии; в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла в комбинации с цисплатином (хотя это указано в инструкции, есть негативные данные на этот счет);

местнораспространенный и метастатический билиарный рак

В дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла в комбинации с цисплатином (и дурвалумабом, если вы в стране клятого процветающего капитализма, где ценятся результаты исследования TOPAZ-1. – Прим. ред.);

Чем опасен?

Гематологическая токсичность – одна из самых часто встречающихся групп нежелательных явлений гемцитабина. Анемия, лейкопения и тромбоцитопения являются следствием угнетения функции костного мозга различной степени. Однако этот вид токсичности носит кратковременный характер и обычно не приводит к прекращению лечения.

К прочим находкам в результатах рутинных анализов относят повышенный уровень печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ), протеинурия и гематурия.

На частоту и степень тяжести нежелательных реакций закономерно влияют доза, скорость инфузии и интервалы между введениями препарата.

К прочим явлениям, которые развиваются очень часто (≥1/10 случаев) относят:

одышка (как правило, легкой степени тяжести и проходящая без лечения, с наибольшей частотой у больных раком легкого);
тошнота со рвотой или без;
аллергические кожные высыпания, сопровождающиеся зудом;
алопеция;
гриппоподобные симптомы.

К чуть менее частым ( ≥1/100, <1/10 случаев) нежелательным явлениям по данным исследований относят:

связанные с нейтропенией инфекции проблемы с желудочно-кишечным трактом (диарея, запор, поражение слизистых оболочек);
головная боль, нарушения сна;
кашель, ринит, зуд, потливость;
боль в мышцах и спине.

Препарат обладает низким уровнем эметогенности (рвота возникает у 10-30% пациентов), поэтому в качестве премедикации достаточно использовать, например, дексаметазон 8 мг внутрь или внутривенно (или ондансетрон 8-16 мг внутрь или внутривенно).

Следует помнить, что эметогенность комбинированного режима химиотерапии определяется, как правило, препаратом, обладающим наибольшим эметогенным потенциалом.

До начала лечения необходимо обратить внимание на следующие детали анамнеза:

присутствие нарушений функции печени – при метастазах в печени, сопутствующем гепатите и алкоголизме логично увеличивается риск возникновения гепатотоксичность.

При уровне билирубина >1,6 ВГН следует начинать терапию с уменьшенной дозы 800 мг/м2.

присутствие нарушений функции почек: гемцитабин может повреждать мелкие сосуды, вызывая тромботическую микроангиопатию. До 89% токсичных метаболитов препарата выводится почками, поэтому не забудьте определить СКФ (по формуле CKD-EPI, конечно же).

Существуют данные, что в процессе лечения необходима гидратация сбалансированными электролитными растворами из расчета 30–40 мл/кг/сут.

факторы риска развития ишемических осложнений: гемцитабин может вмешиваться в дела сердечные, кстати, есть приличный обзор на эту тему.
проведенная лучевая терапия: препарат можно вводить через 1 неделю после лучевой терапии или после того, как пройдут острые последствия лучевой терапии, если это не была запланированная ХЛТ-акция;
план вакцинации: как и все химиопрепараты, не рекомендуется к совместному применению с живыми вакцинами.

Отправиться в путешествие по более редким осложнениям терапии гемцитабином вместе с Г. Чижом можно здесь.

С кем не дружит этот зверь?

На сегодняшний день существует множество удобных инструментов, позволяющих быстро проверить, с кем не дружит данный (да и любой другой зверь). Некоторые из них перечислены здесь, в замечательном гайде по лекарственным взаимодействиям от команды HSO talks.

Для гемцитабина в контексте противоопухолевого лечения можно выделить взаимодействие с блеомицином, при котором значительно повышается легочная токсичность.

При раке поджелудочной железы, который является сам по себе фактором высокого риска развития ВТЭО, часто назначаются антикоагулянты. При взаимодействии гемцитабина с антагонистами витамина К (варфарин) повышается антикоагулянтное действие последних – в такой ситуации возрастает риск кровотечений, поэтому важно внимательно контролировать МНО и не допускать его рост.

Любопытны данные о том, что некоторые бактерии делают гемцитабин неактивным, таким образом способствуя лекарственной устойчивости определенных опухолей.

…И еще пару слов про резистентность, которая является интенсивной головной болью всех химиотерапевтов. Существует множество механизмов устойчивости коварных опухолевых клеток к гемцитабину, описанных, в основном, в контексте рака поджелудочной железы – с ними можно ознакомиться вот здесь или вот здесь.

Когда нужно прекратить общение?

При любом нежелательном явлении 3-4 степени по CTCAE терапию гемцитабином следует временно прекратить или уменьшить дозу препарата в зависимости от клинической ситуации.

Также пациентам репродуктивного возраста стоит напомнить о необходимости надежной контрацепции на весь период лечения и в течение 6 месяцев после его окончания.

Насколько драгоценен этот зверь?

Согласно Государственному реестру лекарственных средств, предельная цена препарата без НДС за 1000 мг составляет от 3255 руб и варьируется в зависимости от производителя.
Оригинальный препарат под торговым названием “Гемзар” принадлежит компании Eli Lilly and Company. Первый дженерик был выпущен после прекращения срока действия патента в 2009 г., с тех пор производятся десятки таких препаратов.