Габсбурги, разойдитесь!
Дарьячего я только не искала в своём геноме... некоторые исследования навсегда останутся между мной и анонимной сессией с Клодом (так пишу, будто это мой французский любовник)
но есть вектор исследования, про который мне очень интересно рассказать! а именно про 👁️инбридинг👁️
Что вы скрываете?!
тема инбридинга в коммерческой генетике обычно табуирована ровно настолько, насколько злые корпораты боятся случайно получить неприятный иск. то есть намертво табуирована. вообще средний клиент генотека при упоминании инбридинга представляет себе исключительно сюжеты из "игры престолов" или ту фотографию австрийской королевской династии с их фирменной отвисшей нижней челюстью.
на самом деле история с инбридингом гораздо прозаичнее, и в ней куда меньше драмы. явление актуально для любой изолированной популяции. для деревни в новгородской области. для острова или религиозной общины, которая 200 лет варится в собственном соку и не пускает чужаков.
ну и для населения средней полосы России, кстати, тоже актуально.
Миф о чистокровности против популяционной генетики
сначала давайте разберёмся, почему слово "чистокровный" хорошо звучит только на собачьих выставках и в паспортах породистых мейн-кунов. вообще вся эта евгеническая романтика про "сохранение элитного генофонда" в биологии всегда заканчивается одинаково: либо гемофилией, либо челюстью Карла II, либо полным вырождением династии.
в человеческой генетике "чистокровность" = эвфемизм для биологического обсёра. все диплоидные организмы несут две копии каждого гена: одну от матери, одну от отца. в норме эти копии различаются. ваще это потрясающая новость, потому что гетерозиготность является вашей генетической страховкой. если одна версия гена сломана, здоровая копия берёт работу на себя.
инбридинг — это когда ваши предки систематически экономили на транспортных расходах до соседнего села, и в итоге обе ваши копии одного гена происходят от одного общего предка.
они идентичны не просто по функции, а буквально по происхождению (identity by descent). и если в этой общей копии живёт тихая рецессивная мутация, то второй здоровой копии нету. вторая копия, блять, точно такая же!
Клянусь, это другое!
важно разделять два сценария, которые часто путают:
♡ инбридинг первого порядка: это когда близкие родственники заводят детей намеренно, по глупости или незнанию. братья и сёстры, дяди и племянницы, ну вы поняли. это уже "игра престолов" или Дени Вильнев с его фильмом "пожары". тут базару ноль.
♡ эффект основателя и изоляция: это когда целая популяция веками варится в едином котле из-за географии, религии или войны. переселенцы создают поселение, генетическое разнообразие поджимается, и через десять поколений все в деревне немного друг другу кузены.
наша с вами средняя полоса — именно второй сценарий. а я вообще-то горная пастушка, кстати. у меня в родословной есть горный регион, и это, как оказалось, ключевая деталь истории.
Считаем ROH в консоли без визита к репродуктологу
ну раз мы с вами психи, давайте считать ROH, то есть runs of homozygosity.
а это кто вообще такой?
объясняю: когда два родительских хромосомных участка происходят от одного общего предка, они несут одинаковую последовательность нуклеотидов на протяжённом отрезке (от мамы XYZ123 и от папы XYZ123). каждое поколение мейоз перемешивает хромосомы через кроссинговер, и длинные идентичные трассы дробятся. поэтому длина ROH-блока по сути своей является хронометром.
🖤 короткие блоки (< 1-2 Mb): древнее эхо. популяционные катастрофы, чума, бутылочные горлышки тысячи лет назад. это тот самый случай, когда бутылочное горлышко в твоём анамнезе – абсолютная норма.
🖤 средние блоки (2-8 Mb): замкнутая деревня или эндогамная группа пару сотен лет назад. несколько поколений назад кто-то где-то не супер далеко ходил за невестой.
🖤 длинные монолитные плиты (> 10-6 Mb): повод закатить лёгкий скандал и задать родственникам неудобные вопросы за семейным ужином.
Кароче, расчехляем PLINK
PLINK это опенсорсная штучка для геномного анализа, созданная в Гарварде и теперь поддерживаемая каким-то энтузиастом.
берём сырой VCF (у меня импутированный TOPMed, ~300 млн маркеров после фильтрации по R² ≥ 0.3) и запускаем:
plink \
--vcf my_imputed.vcf.gz \
--homozyg \
--homozyg-window-snp 50 \
--homozyg-window-het 1 \
--homozyg-window-missing 5 \
--homozyg-density 50 \
--homozyg-gap 1000 \
--homozyg-kb 1500 \
--out roh_output
флаги переводятся примерно как «братан, найди мне все участки длиннее 1.5 Мб, где в окне из 50 SNP допускается не больше одной гетерозиготы». это стандартный консервативный порог из популяционных исследований, не я придумала, разумеется.
на выходе получаем два файла:
- roh_output.hom: список всех найденных ROH-сегментов с хромосомными координатами и длинами
- roh_output.hom.indiv: сводная статистика по образцу: количество блоков, суммарный метраж в килобазах и коэффициент инбридинга F_{ROH}
👻👻👻
коэффициент F_{ROH} считается элегантно и просто:
F(ROH) = Σ ROH / L(аутосом)
то есть суммарная длина всех гомозиготных блоков делится на длину всех аутосом (~2675 Мб по hg38).
никакого магии, чёрных ящиков и преждевременных ссор на бабулином юбилее! двадцать минут вычислений на ноутбуке, и ты уже знаешь о своих предках больше, чем большинство людей узнают за всю жизнь.
Моя личная кунсткамера гомозиготности
суммарная статистика для моего генома:
найдено ROH-сегментов: 56
суммарный метраж (S_{ROH}): 119.39 Мб
коэффициент F_{ROH}: 0.0415 (4.15%)
для правильной калибровки цинизма нужна шкала:
западная европа (аутбредная): < 0.5%
восточная европа: 0.5–1.5%
ашкеназские евреи: 2–4%
ближний восток / южная азия: 2–6%
я: 4.15%📍
изолированные популяции: 5–15%
ребёнок от двоюродных: ~6.25%
Карл II Испанский: ~25%
итого: я нахожусь ровно на уровне ашкеназских евреев (еврейская бабушка, это ты?) и ближневосточных популяций. я не Габсбург, но и не среднестатистический восточноевропеец. популяционная наука и ученые-дроченые называют это накопленной популяционной эндогамией. я называю это горным регионом и отсутствием логистических удобств в XIX веке.
и вот тут самое интересное: у меня 56 сегментов, и все они короткие, от 1.5 до 5 Mb. ни одного сегмента длиннее 5 Mb нет вообще. это означает одно: никаких близких родственников в родословной нет. если бы мои прабабушка с прадедушкой оказались хотя бы троюродными, я бы увидела один-два сегмента по 5–10 Mb. но ничего такого зловещего у меня нет. и кто теперь скажет, что размер не имеет значения???
зато короткие сегменты по всему геному рассыпаны равномерно. как глиттер на полу после вечеринки. это классическая сигнатурка изолированной популяции с общим предком глубже пяти поколений (более ~150-200 лет назад). мои родители, судя по всему, делят одного общего предка примерно оттуда. ученые-дроченые называют это субклинической эндогамией. я называю это своей внутренней горной пастушкой и люблю рассказать об этом в смолл токе с соседом в лифте.
Мораль
мы все — продукт выживания людей, которые спасались от голода и холода там, где родились, ну и у них не было тиндера с радиусом поиска 100 км. ни один мой прапрадед не думал "ОООО ROH МОЙ ROH" когда шёл в соседнее село на блядки. он думал о том, чтобы перезимовать. ну не только об этом, конечно. но вы поняли!
в этом смысле биологический детерминизм довольно утешителен. это не чья-то персональная халатность, хотя бывает и такое, конечно!!! однако чаще всего виноваты просто география и логистика досоветской деревни.
...и всё же: F_ROH = 4.15% означает, что примерно каждый 24-й участок моего генома получен от одного и того же предка по обеим линиям. это 119 мегабаз молчаливого технического долга, который эволюция накопила за несколько поколений жизни в горной изоляции...
медицинский порог клинической значимости: F > 6.25% (дети от двоюродных). я ниже, конечно.
спасибо предкам за то, что всё-таки иногда спускались с гор.
👻👻👻
следующий пост в #g_genome: детальный разбор chr13-монолита (самый мой длинный блок, 4.06 Mb). посмотрим, что там за гены, что говорит ClinVar, и почему MHC-область на chr6 с её 5017 SNP в одном ROH-сегменте заслуживает отдельного разговора.