Функциональная организация и терапевтический потенциал эндогенной каннабиноидной системы
Функциональная организация и терапевтический потенциал эндогенной каннабиноидной системыМы профессиональная команда, которая на рынке работает уже более 2 лет и специализируемся исключительно на лучших продуктах.
У нас лучший товар, который вы когда-либо пробовали!
Наши контакты:
Telegram:
E-mail:
stuffmen@protonmail.com
ВНИМАНИЕ!!! В Телеграмм переходить только по ссылке, в поиске много Фейков!
Внимание! Роскомнадзор заблокировал Telegram ! Как обойти блокировку:
http://telegra.ph/Kak-obojti-blokirovku-Telegram-04-13-15
Системы сопряжения каннабиноидных СВ 1 -рецепторов, связанные с G-белком. Каннабиноиды реализуют большую часть эффектов посредством взаимодействия с СВ 1 -рецепторами. Кроме того, СВ 1 -рецепторы модулируют ионные каналы: Химическая структура лигандов каннабиноидных рецепторов. Биосинтез и инактивация анандамида. Анандамид образуется в результате реакции гидролиза N- арахидонилфосфатидилэтаноламина; её катализатором является фосфолипаза D ФЛ D. Синтез N-арахидонилфосфатидилэтаноламина, чьи запасы истощаются вследствие образования анандамида, происходит с помощью N-ацилтрансферазы N-AT , которая отделяет остаток арахидоновой кислоты из sn-1 позиции фосфолипидов, таких как фосфатидилхолин, и переносит его на главную аминогруппу фосфатидилэтанола ФЭ. Образовавшийся анандамид высвобождается во внеклеточное пространство, где он может активировать G- протеин-связанные каннабиноидные CB рецепторы, расположенные на соседних или тех же клетках, что продуцируют анандамид не показано. Из места образования анандамид может перемещаться посредством переносчика транспортер анандамида, ТА , который может быть ингибирован соединением AM Транспорт в клетки следует за гидролизом, который катализирует мембраносвязанная аминогидролаза анандамида АГА , часто называемая гидролазой амидов жирных кислот; ее ингибирует соединение AM Арахидоновая кислота, получаемая в результате этой реакции, может участвовать в дальнейших метаболических превращениях. Биосинтез и инактивация 2-арахидоноилглицерина 2-АГ. В результате гидролиза фосфатидилинозитол 4,5 -бисфосфата с помощью фосфолипазы C ФЛ C образуются вторичные передатчики: In vitro показано, что 2-AГ может выделяться во внеклеточное пространство для взаимодействия с каннабиноидными рецепторами. Его эффекты прекращаются после возвращения в клетку не показано. Внеклеточное высвобождение 2-АГ пока не подтверждено in vivo. Локализация каннабиноидных СВ 1 -рецепторов в путях проведения боли. СВ 1 - рецепторы располагаются на окончаниях периферических чувствительных волокон 1 , в синапсах спинного мозга 2 и путях проведения боли в головном мозге 3. Все права защищены и охраняются законом. Подробнее о соблюдении авторских прав и размещении рекламы. Российское Межрегиональное Общество по изучению боли. Регистрация Войти на сайт Войти на сайт Логин. Публикации Справочные материалы и руководства Организация противоболевой помощи Фундаментальные аспекты боли Мигрень Головные и лицевые боли Невропатические боли Боль в спине Висцеральная боль Болевые синдромы в онкологической практике Этика боли. Чурюканов 1 , В. История использования человеком растений рода Cannabisнасчитывает более лет \\\\\\\\\\\\\\\[83\\\\\\\\\\\\\\\]. Наибольшую известность конопля получила как сырье для получения продуктов марихуана, гашиш и др. Кроме того, предпринимались попытки использовать препараты конопли в лечебных целях: Научный интерес к каннабиноидам возрос в е годы ХХ-го века, когда было показано, что основным психоактивным компонентом конопли является - тетрагидроканнабинол, ТГК \\\\\\\\\\\\\\\[30\\\\\\\\\\\\\\\]. В конце х г. В и г. Все это свидетельствует о существовании в организме млекопитающих эндогенной каннабиноидной системы. В организме млекопитающих в - 92 г. СВ- рецептор имеет семь трансмембранных доменов. Они присутствуют и в периферической нервной системе, в том числе в симпатических ганглиях, а также в гипофизе, надпочечниках, репродуктивных органах, сердце, легких, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре, иммунокомпетентных клетках. СВ- рецепторов на периферии значительно меньше, чем в ЦНС, однако это не означает, что роль периферических СВ-рецепторов в регулировании функций организма невелика. В частности, СВ- рецепторы в значительном количестве локализуются на мембранах нервных окончаний, составляющих лишь малую часть массы периферических органов. Распределение СВ- рецепторов в ЦНС неравномерно и в определенной степени служит основой формирования психотропных эффектов каннабиноидов, например, их способности ухудшать когнитивные функции и память, а также нарушать контроль локомоции. Значительные концентрации СВ- рецепторов обнаружены в коре большого мозга, гиппокампе, хвостатом ядре и подушке, ретикулярной части черной субстанции, бледном шаре, мозжечке \\\\\\\\\\\\\\\[74, 75\\\\\\\\\\\\\\\], а также в структурах, участвующих в восприятии и регулировании ноцицептивных сигналов см. СВ- рецепторы, располагающиеся на нервных окончаниях в ЦНС и на периферии , модулируют высвобождение возбуждающих и тормозных медиаторов, усиливая или угнетая таким образом передачу соответствующих сигналов \\\\\\\\\\\\\\\[73, 74\\\\\\\\\\\\\\\]. Стимуляция СВ- рецепторов на постсинаптической мембране, например, пирамидных нейронов гиппокампа, приводит к повышению возбудимости нейронов за счет закрывания калиевых каналов \\\\\\\\\\\\\\\[86\\\\\\\\\\\\\\\]. СВ- рецепторы находятся преимущественно в иммунокомпетентных клетках, где они опосредуют иммуносупрессивный эффект \\\\\\\\\\\\\\\[74, 75\\\\\\\\\\\\\\\]. Хотя мРНК СВ- рецепторов не обнаружена в нервной ткани мозга человека и крыс \\\\\\\\\\\\\\\[28, 72\\\\\\\\\\\\\\\], получены доказательства ее присутствия в микроглии последних \\\\\\\\\\\\\\\[48\\\\\\\\\\\\\\\]. Каннабиноидные СВ- и СВ-рецепторы сопряжены через G-белки с аденилатциклазой ингибирование фермента и митоген-активируемой протеинкиназой повышение активности , рис. Показано также, что СВ- рецепторы инактивируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа в гладких мышцах сосудов \\\\\\\\\\\\\\\[32\\\\\\\\\\\\\\\]. Через G-белки СВ- рецепторы могут активировать аденилатциклазу \\\\\\\\\\\\\\\[9, 34\\\\\\\\\\\\\\\]. Получены сведения об участии ряда иных систем сопряжения в клетках разных органов и тканей, посредством которых реализуется эффект возбуждения каннабиноидных рецепторов \\\\\\\\\\\\\\\[74, 75\\\\\\\\\\\\\\\]. Имеются основания предполагать существование в организме, помимо СВ- и СВ-рецепторов, других типов или подтипов каннабиноидных рецепторов \\\\\\\\\\\\\\\[11, 12, 36\\\\\\\\\\\\\\\]. Появились данные о присутствии в мезентериальных сосудах рецепторов, которые обозначены как 'SRA-чувствительные, не СВ -, не СВ -, не ваниллоидные'. Их агонистами являются анандамид, метанандамид и некоторые аналоги каннабидиола, а антагонистом SRA, избирательный антагонист СВ- рецепторов \\\\\\\\\\\\\\\[47, 51, 95\\\\\\\\\\\\\\\]. Вскоре после открытия каннабиноидных рецепторов были обнаружены их эндогенные лиганды — 95 г. Наиболее важными среди них являются продукт неокислительного метаболизма арахидоновой кислоты — арахидонилэтаноламид анандамид и 2-арахидонилглицерин 2-АГ \\\\\\\\\\\\\\\[см. Оба соединения выполняют функции нейромодулятора и нейромедиатора. В клетках анандамид, вероятно, гидролизуется с образованием арахидоновой кислоты и этаноламина посредством гидролазы амида жирных кислот FAAH, fattyacidamidehydrolase. Этот микросомальный фермент, обнаруживаемый в нейронах и других клетках, катализирует также гидролиз 2-АГ. Анандамид образуется в процессе гидролиза N-арахидонилфосфатидилэтаноламина при участии фосфолипазы D рис. Проявляет свойства частичного агониста каннабиноидных рецепторов с аффинитетом преимущественно к СВ- типу. Эффекты анандамида при введении в организм извне сходны с действием экзогенных каннабиноидов, однако менее продолжительны, что, по-видимому, связано с его гидролизом. Эти тесты, будучи порознь неспецифичными, вместе служат достоверным прогностическим признаком психоактивного эффекта каннабиноидомиметиков. Во всех поведенческих тестах анандамид по активности уступает ТГК. Анандамид вызывает брадикардию, артериальное давление после введения соединения вначале повышается, затем происходит длительное его снижение. Прессорный эффект анандамида обусловлен, по-видимому, прямым влиянием на гладкие мышцы сосудов, гипотензивное действие объясняют угнетением выделения норадреналина пресинаптическое действие из варикозных утолщений симпатических волокон в сердце и сосудах \\\\\\\\\\\\\\\[52, 93\\\\\\\\\\\\\\\]. Анандамид может уменьшать высвобождение пролактина и гормона роста у животных \\\\\\\\\\\\\\\[25\\\\\\\\\\\\\\\]. Имеются сведения о том, что анандамид взаимодействует, помимо каннабиноидных, с другими рецепторами. Получены данные о прямом ингибирующем влиянии каннабиноидов на 5-HT рецепторы \\\\\\\\\\\\\\\[22\\\\\\\\\\\\\\\]. При этом обращает на себя внимание сходство в терапевтическом потенциале между антагонистами 5-HT рецепторов и каннабиноидами при тошноте и рвоте, возникающих у больных при химиотерапии опухолей \\\\\\\\\\\\\\\[4\\\\\\\\\\\\\\\]. По всей вероятности биосинтез 2-арахидонилглицерина 2-АГ осуществляется при участии того же каскада ферментов, что катализирует образование инозитол-трифосфата и диацилглицерина, DAG \\\\\\\\\\\\\\\[см. Последний может быть образован также посредством гидролиза лизофосфолипидов или триацилглицеринов. После высвобождения 2-АГ может подвергаться обратному захвату с помощью транспортера анандамида и в последующем — гидролизу. Вещество взаимодействует с СВ-рецепторами в ЦНС, уступая по активности анандамиду, и значительно превосходит последний как агонист СВ-рецепторов в периферических тканях, опосредуя тем самым иммуномодулирующую роль эндоканнабиноидной системы. В настоящее время одним из перспективных фармакологических подходов в предупреждении и лечении повреждения ткани мозга при нарушении его кровоснабжения представляется подавление процессов токсического возбуждения excitotoxity — гибели нейронов, обусловленной увеличением содержания в них Са за счет чрезмерной активации глутаматергических механизмов \\\\\\\\\\\\\\\[2\\\\\\\\\\\\\\\]. Агонисты СВ- рецепторов угнетают глутаматергическую передачу, а также уменьшают феномен 'долговременной потенциации', рассматриваемый как модель глутамат-зависимой нейрональной пластичности \\\\\\\\\\\\\\\[67\\\\\\\\\\\\\\\]. Эти эффекты обусловлены активацией пресинаптических СВ- рецепторов, что в свою очередь влечет уменьшение выделения медиатора, и отражают фундаментальную роль эндоканнабиноидной системы в регулировании процессов нейромедиации с участием возбуждающих аминокислот для детализации см. Так, при электрической стимуляции в срезах гиппокампа волокон, выделяющих глутамат, усиливается образование 2-АГ, процесс, по-видимому, зависящий от активации NMDA-рецепторов. В тех же условиях экзогенный 2-АГ предотвращает возникновение 'долговременной потенциации' за счет активации СВ-рецепторов, что может указывать на роль высвобождающегося 2-АГ как компонента отрицательной обратной связи в регулировании передачи в глутаматергическом синапсе. Угнетение выделения медиатора в глутаматергических синапсах может быть основой нейропротекторного действия агонистов СВ- рецепторов. Определенную роль при этом могут играть также их противовоспалительный и гипотермический эффекты. Ранее была отмечена высокая плотность СВ-рецепторов в базальных ганглиях и некоторых полях коры большого мозга, ключевых структурах контроля локомоции \\\\\\\\\\\\\\\[74\\\\\\\\\\\\\\\]. Такое распределение рецепторов служит анатомическим субстратом для функционального взаимодействия между эндоканнабиноидной системой и восходящими дофаминергическими путями. Так, при активации дофаминовых D-рецепторов усиливается высвобождение анандамида в стриатуме крыс в условиях свободного поведения \\\\\\\\\\\\\\\[33\\\\\\\\\\\\\\\]. Антагонист СВ-рецепторов SR A , как таковой мало влияющий на моторику животных, значительно усиливает гиперактивность, возникающую при введении агониста D-рецепторов квинпирона \\\\\\\\\\\\\\\[33\\\\\\\\\\\\\\\]. Наконец, агонисты D- и СВ-рецепторов вызывают противоположные поведенческие эффекты при микроинъекциях в базальные ганглии \\\\\\\\\\\\\\\[84\\\\\\\\\\\\\\\]. Эти данные свидетельствуют о том, что анандамид может модулировать психомоторную активность, индуцируемую дофамином. Вещества, нарушающие образование или инактивацию анандамида и 2-АГ, могут способствовать установлению физиологической роли последних, а в ряде случаев оказаться полезными при лечении заболеваний, при которых регулирование уровня эндоканнабиноидов вызовет более избирательную реакцию организма, нежели введение экзогенных лигандов каннабиноидных рецепторов. В последнее время некоторые подходы в этом направлении реализованы: Транспорт анандамида ингибирует соединение АМ \\\\\\\\\\\\\\\[7, 10\\\\\\\\\\\\\\\], рис. Это вещество усиливает эффекты вводимого извне анандамида, кроме того, проявляет свойства слабого лиганда СВ-рецепторов. Так, АМ усиливает гипотензию, вызываемую анандамидом, не оказывая при этом прямого сосудорасширяющего эффекта. Содержание циркулирующего в крови анандамида после введения АМ повышается. АМ нормализует двигательную активность у генетически гиперактивных животных, не вызывая эффектов, эквивалентных психозомиметическим у человека. Синтезированы блокаторы гидролазы амида жирных кислот обратимого и необратимого действия. Одним из таких соединений является АМ \\\\\\\\\\\\\\\[50\\\\\\\\\\\\\\\] рис. Его селективность ограничивается сравнительно высоким аффинитетом к СВ- рецепторам. Каннабиноидные CB-рецепторы локализуются во многих структурах — периферических и центральных, участвующих в процессах проведениях и восприятия ноцицептивных сигналов рис. Установлено, что нейроны среднего и крупного размера в заднекорешковых ганглиях dorsalrootganglia, DRG крыс синтезируют каннабиноидные рецепторы \\\\\\\\\\\\\\\[43\\\\\\\\\\\\\\\], которые в последующем транспортируются по аксонам к периферическим окончаниям первичных афферентных волокон \\\\\\\\\\\\\\\[44\\\\\\\\\\\\\\\]. Это представляет особый интерес в связи с тем, что эндоканнабиноид анандамид является агонистом обоих типов рецепторов. Каннабиноидные рецепторы обнаружены также в спинном мозге, преимущественно на вставочных нейронах \\\\\\\\\\\\\\\[23\\\\\\\\\\\\\\\]. Антиноцицептивные свойства агонистов каннабиноидных рецепторов продемонстрированы в поведенческих \\\\\\\\\\\\\\\[24, 26, 46, 54, 55, 65\\\\\\\\\\\\\\\] и электрофизиологических \\\\\\\\\\\\\\\[41, 42, 92\\\\\\\\\\\\\\\] экспериментах с использованием моделей острой боли и воспаления. Предприняты попытки установить локализацию действия каннабиноидов, используя разные способы введения веществ: При периферической аппликации анандамид подавляет гиперальгезию, вызванную инъекцией каррагенина, за счет стимуляции CB-рецепторов \\\\\\\\\\\\\\\[81\\\\\\\\\\\\\\\]. Кроме того, периферическое введение как анандамида, так и селективного CB-агониста пальмитилэтаноламида угнетает поведенческие ноцицептивные реакции, вызванные формалином. Эти ингибирующие эффекты блокируются антагонистами CB- и CB-рецепторов, соответственно \\\\\\\\\\\\\\\[11\\\\\\\\\\\\\\\]. Получены доказательства весьма важной роли пресинаптических каннабиноидных рецепторов DRG-нейронов в механизмах анальгетического действия каннабиноидов, что выражается уменьшением выделения медиаторов на уровне спинного мозга \\\\\\\\\\\\\\\[66, 82\\\\\\\\\\\\\\\]. Сведения о том, что агонисты каннабиноидных рецепторов могут подавлять боль, взаимодействуя с периферическими CB-рецепторами, существенны как с теоретической так и с практической точки зрения. При этом появляется принципиальная возможность влиять на болевую чувствительность, избегая психотропного эффекта каннабиноидов, обусловленного взаимодействием с CB-рецепторами головного мозга. Результаты поведенческих и электрофизиологичкских экспериментов свидетельствуют о том, что при спинальных способах введения под оболочки мозга, в серое вещество спинного мозга естественные, синтетические и эндогенные каннабиноиды вызывают антиноцицептивный \\\\\\\\\\\\\\\[21, 45, 62, 90\\\\\\\\\\\\\\\] и антигипералгетический \\\\\\\\\\\\\\\[80\\\\\\\\\\\\\\\] эффекты на моделях острой боли и воспаления. При интрацеребровентрикулярном введении естественные и синтетические агонисты каннабиноидных рецепторов также проявляют антиноцицептивные свойства \\\\\\\\\\\\\\\[96\\\\\\\\\\\\\\\]. Микроинъекции каннабиноидов в различные структуры головного мозга, в том числе некоторые отделы таламуса, область А5, миндалину \\\\\\\\\\\\\\\[60\\\\\\\\\\\\\\\], околоводопроводное серое вещество, PAG\\\\\\\\\\\\\\\[56\\\\\\\\\\\\\\\], ростральную вентромедиальную часть продолговатого мозга, RVM \\\\\\\\\\\\\\\[60\\\\\\\\\\\\\\\] вызывают антиноцицептивный эффект. Существенное значение супраспинального компонента в модулировании ноцицепции каннабиноидами подчеркивает тот факт, что при периферической ноцицептивной стимуляции регистрируется высвобождение анандамида в PAG \\\\\\\\\\\\\\\[94\\\\\\\\\\\\\\\], одной из наиболее важных структур естественной антиноцицептивной системы. В исследованиях, посвященных выявлению анальгетических свойств каннабиноидов, чаще применяли агонисты, обладающие сопоставимым аффинитетом к CB- и CB-рецепторам. Однако антиноцицептивный эффект каннабиноидов в большей степени блокировался селективным антагонистом CB-рецепторов SR A. У животных, которым вводили это вещество, поведенческие реакции на формалин внутрикожно \\\\\\\\\\\\\\\[91\\\\\\\\\\\\\\\] и ноцицептивные ответы нейронов заднего рога в спинном мозге \\\\\\\\\\\\\\\[14\\\\\\\\\\\\\\\] усиливались, что свидетельствует об участии CB-рецепторов в передаче ноцицептивных сигналов в нормальных условиях. В последнее время получены активные и селективные агонисты CB-рецепторов арахидонилхлорэтиламид, арахидонилциклопропиламид , но анальгетические свойства этих соединений пока не изучены \\\\\\\\\\\\\\\[40\\\\\\\\\\\\\\\]. Каннабиноиды липофильны, плохо растворяются в воде, поэтому предприняты попытки получить водорастворимые агонисты CB-рецепторов. Получена новая лекарственная форма — аэрозоль — для использования каннабиноидов в клинической практике; в эксперименте подтвержден ее анальгетический эффект \\\\\\\\\\\\\\\[57\\\\\\\\\\\\\\\]. При этом антиаллодинический эффект вещества наблюдается в дозах, меньших, чем анальгетические, что свидетельствует о повышении чувствительности к каннабиноидам в процессе развития аллодинии. В поведенческих экспериментах при системном \\\\\\\\\\\\\\\[8, 26, 39\\\\\\\\\\\\\\\] и спинальном \\\\\\\\\\\\\\\[26\\\\\\\\\\\\\\\] введении каннабиноиды уменьшают механическую и термическую аллодинию на моделях нейропатической боли у крыс. Супраспинальная локализация действия каннабиноидов при нейропатической боли систематически не исследовалась, однако показано, что при повреждении афферентного нерва регистрируется повышение числа СВ-рецепторов up-regulation в контралатеральном таламусе \\\\\\\\\\\\\\\[87\\\\\\\\\\\\\\\]. Полагают, что это явление может объяснить эффективность каннабиноидов на моделях хронической боли. В последние годы получена линия мышей с дефектом гена, регулирующего СВ-рецепторы. Данные, полученные в экспериментах на этих мышах, свидетельствуют о том, что взаимодействие с СВ- рецепторами не объясняет возникновение всех эффектов анандамида. В частности, у таких животных ТГК не оказывает антиноцицептивного действия, в то же время анандамид вызывает анальгетический эффект \\\\\\\\\\\\\\\[20\\\\\\\\\\\\\\\]. Получена линия мышей, у которых отсутствует гидролаза жирных кислот, FAAH \\\\\\\\\\\\\\\[15\\\\\\\\\\\\\\\]. Метаболизм анандамида у этих животных нарушен, в головном мозге содержание эндогенного каннабиноида превышает норму в 15 раз, ответы на ноцицептивные стимулы уменьшены. Терапевтический потенциал лигандов каннабиноидных рецепторов. Экспериментальные и отдельные клинические исследования установили эффективность антагонистов каннабиноидных СВ - рецепторов в качестве анорексигенных средств, при лечении шизофрении, расстройствах когнитивных функций и памяти при некоторых нейродегенеративных заболеваниях болезнь Альцгеймера и др. Агонисты СВ-рецепторов, помимо стимуляции аппетита и противорвотной активности, проявляют нейропротекторные свойства за счет угнетения высвобождения глутамата в ЦНС \\\\\\\\\\\\\\\[88\\\\\\\\\\\\\\\]. Установлена их эффективность при нарушениях двигательной функции мышечная ригидность, тремор при рассеянном склерозе \\\\\\\\\\\\\\\[77\\\\\\\\\\\\\\\] и травматических повреждениях спинного мозга, тике и психических расстройствах при синдроме Туретта \\\\\\\\\\\\\\\[70, 71\\\\\\\\\\\\\\\], дискинезиях, возникающих при лечении болезни Паркинсона леводопой. Агонисты СВ- рецепторов проявляют выраженную анальгетическую активность см. Их применяют также для лечения глаукомы \\\\\\\\\\\\\\\[35\\\\\\\\\\\\\\\], у них выявлены противоопухолевые свойства \\\\\\\\\\\\\\\[17, 29\\\\\\\\\\\\\\\]. Кардинальным направлением последующих исследований представляется разделение потенциальных терапевтических эффектов агонистов СВ-рецепторов и побочного действия этих соединений, в первую очередь их психотропных свойств. Одним из перспективных подходов является применение веществ, активирующих эндогенную каннабиноидную систему опосредованно за счет повышения уровня клеточных каннабиноидов в результате ингибирования их трансмембранного транспорта или энзиматического гидролиза см. Рассчитывать на успешность реализации данного подхода можно в том случае, если эндогенные каннабиноиды высвобождаются в большей степени в тех структурах, где формируются терапевтические эффекты, по сравнению с образованиями, ответственными за возникновение нежелательных реакций. Представляют интерес агонисты каннабиноидных СВ- рецепторов, оказывающие противовоспалительное и иммунодепрессивное действие. Соединения, не проникающие через гематоэнцефалический барьер, могли бы вызывать болеутоляющий эффект при воспалительных процессах в отсутствии побочных эффектов, обусловленных влиянием на ЦНС \\\\\\\\\\\\\\\[58\\\\\\\\\\\\\\\]. Некоторые препараты, содержащие лиганды каннабиноидных рецепторов, применяют в медицинской практике. Синтетический аналог ТГК набилон син. Применение агонистов каннабиноидных рецепторов в качестве лекарственных средств пока ограничивают их наркогенный потенциал, способность нарушать когнитивные функции, в том числе кратковременную память, а также сравнительно быстрое развитие толерантности применительно к наиболее важным эффектам. Разработка сайта — компания Linemedia.
Закладки метамфетамин в Костроме
Каннабиноидные рецепторы
Купить закладки марки в Домодедове
Купить закладки россыпь в Суворове
Эндогенная каннабиноидная система
Эндогенная каннабиноидная система. Строение, функц
Повивальные бабки в наше время
Купить закладки спайс россыпь в Щигры
Каннабиноидные рецепторы
Каннабиноидные рецепторы
Каннабиноидные рецепторы
Перечень запрещенных сайтов в рф
Закладки скорость a-PVP в Магнитогорске
Каннабиноидные рецепторы
Эндогенная каннабиноидная система
Intimcity nl обойти блокировку – Telegraph
Каннабиноидные рецепторы
Эндогенная каннабиноидная система. Строение, функц
Прибыльный бизнес на семенах конопли
Каннабиноидные рецепторы
Эндогенная каннабиноидная система
Купить Гертруда Северобайкальск
Эндогенная каннабиноидная система. Строение, функц
Купить закладки спайс россыпь в Солнечногорск-7
Купить закладки MDMA в Межгорье
Купить закладки гашиш в Десногорске
Эндогенная каннабиноидная система. Строение, функц
Эндогенная каннабиноидная система
Эндогенная каннабиноидная система
Эндогенная каннабиноидная система. Строение, функц
Каннабиноидные рецепторы
Купить жидкий экстази Одинцово
Как в домашних условиях сделать кокаин