Farmakodinamika: Retseptorlar

Bu maqolani yakunlaganingizdan so'ng siz quyidagi ma'lumotlarga ega bo'lasiz:

• Retseptor o'zi nima ekanligi, ular qanday klassifikatsiya qilinishi:
• Ionotrop retseptrolar qanday tuzilganligi, qanday ishlashi;
• G proteinga bog'liq retseptorlar tuzilishi, ular bilan ishlovchi ikkilamchi messenjerlar qanday mexanizmda ishlashi;
• Intrasellular retseptorlar qanday retseptorlar ekanligi, qaysi moddalar intrasellular retseptorlar orqali hujayraga ta'sir o'tkazishi.

Retseptor haqida umumiy tushuncha

Organizmda biokimyoviy va fiziologik jaryonlar bir me'yorda ketishi uchun doimo bir stimul(signal) bir nuqtadan ikkinchi nuqtaga o'tkazilib turiladi. Bu jarayon bir qancha molekulyar hodisalar ketma-ketligi asosida amalga oshiriladi va bu fiziologiyada signal uzatish (signal transduction) deyiladi. Bu signallarning qabul qiluvchi hamda ularni boshqa biologik mexanizmga yo'naltiruvchi oqsil qurilmalari bu - retseptorlardir. Retseptorga kimyoviy molekula kelib birikkandan so'ng u bunga uch yo'nalishda javob qaytaradi: biologik effekt keltirib chiqarishi, signalning boshqa biologik effekt keltirib chiqaruvchi tuzilmaga o'tkazishi yoki signalni oldinga yo'naltirishi mumkin. Retseptorga kelib birikuvchi molekula ligand deb atalib, har bir retseptor o'ziga bog'liq mexanizmni ishga tushirishi uchun ma'lum turdagi spetsifik ligand bilan birikadi bu molekula oqsil, mediator, garmon, toksin yoki boshqa kimyoviy modda bo'lishi mumkin. Ligand kelib o'zining spetsifik retseptoriga birikkanidan so'ng, u shu retseptorga bog'liq biokimyoviy jarayonni aktivlaydi yoki bloklaydi.(Rasm 1)

Retseptorlar hujayrada joylashivuiga ko'ra: ekstrasellular - ionotrop, metabotrop, enzimatik va intrasellular - sitoplazmada joylashgan va yadroda joylashgan retseptorlarga ajratiladi.

I. Ekstrasellular Retseptorlar

A. Ionotrop retseptorlar - ligand darvozali ion kanallar

Ligand darvozali ion kanallari bu - ma'lum bir ionning hujayra devoriaro harakatini ta'minlovchi integral membrana proteinlari hisoblanadi. Bu retseptorlar odatda ikki qismdan tuzilgan: membrana devorida joylashgan ion kanali saqlagan transmembranal qism va ligand bilan bog'lanuvchi ekstrasellular qism. Ma'lum spetsifik ligandning retseptor ligand birikuvchi nuqtasiga kelib birikishi transmembranal ion kanalining ochilishiga va hujayra ichiga ionning (Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-) kirishi yoki undan chiqishini ta'minlaydi.(Rasm 2)

Presinaptik neyrondan ajralib chiqqan mediator sinapslararo bo'shliqda to'planadi va postsinaptik membranada joylashgan retseptorning ligand birikuvchi nuqtasiga birikib ion kanalning ochilishini va shu orqali ionlarning hujayra ichiga kirishini ta'minlaydi. Hujayra ichiga kirgan ion turiga bogliq ravishda hujayrada depolyarizatsiyaga yoki giperpolyarizatsiyaga sabab bo'ladi. Bu jarayonlar milisekundning milliondan biri lahzasi ichida juda tez suratda sodir bo'ladi.(Video 1)

B. Metabotrop retseptorlar - G protein bilan ishlovchi retseptorlar

Metabotrop retseptorlar hujayra membranasini 7 marotaba kesib o'tuvchi integral protein hamda membrana ichki yuzasida joylashgan G(guanin nukleotid bog'lovchi) proteinlardan tuzilgan, eukariot organizmlarda eng ko'p tarqalgan retseptorlar guruhidir. G proteinning α, β va γ subbirliklari mavjud bo'lib, ulardan β va γ doimo birgalikda ishlaydi. Metabotrop retseptorlar aynan G proteinning α (GαS, GαI, GαQ) subbirligining tuzilishiga ko'ra uch xil bo'ladi. Ular ta'sir mexanizmi ikkilamchi messenjer turiga ko'ra ikki yo'nalishda kechadi, biri sAMF (Gs, Gi) bo'lsa, ikkinchisi fosfatidilinasitol (Gq) messenjerlaridir.

Agar ligand GαS subbirlikga ega G protein bilan ishlovchi retseptorga kelib biriksa, bog'lanish yuzaga kelishi bilanoq retseptorda konformatsion o'zgarish sodir bo'ladi, bu esa Gα subbirlikda joylashgan GDF o'rniga GTF kelib birikishiga sharoit yaratadi (batafsil). GTF esa Gα subbirlikning retseptorda ajralishini ta'minlaydi. Gα subbirlik to'g'ri borib ikkilamchi messenjer sAMF hosil adenilat siklaza fermentini faollashtiradi. Mana shu yerda sAMF hujayrada turli o'zgarishlarni ta'minlab beruvchi oqsillar metabolizmida muhim o'rin tutuvchi PKA(protein kinaza A) fermentini aktivlaydi.(PKlar haqida batafsil). Gα subbirlikda ichki GTFaza fermenti mavjud bo'lib, vazifasini bajarib bo'lgan GTF molekulasini yana GDFga qayta gidroliz qiladi va shu tariqa Gα subbirlik o'z o'rniga borib birikadi va yana ligand kelib retseptorga birikkunga qadar noaktiv holatda saqlanadi. Jarayonlar shu tariqa siklik davom etadi (Video 2). Agar ligand GαI subbirlikga ega G protein bilan ishlovchi retseptorga kelib biriksa, asosiy effektor bo'lmish adenilat siklaza fermenti faollanmay qoladi va bilvosita ikkilamchi messenjer sAMFning ham kamayishi kuzatiladi, shu tariqa aktivlovchi effekt yuzaga kelmaydi.(Video 3)

Yana bir metabotrop retseptorlar ishlashida qatnashuvchi ikkilamchi messenjer yo'nalishi bu fosfatidilinasitol mexanizmidir.

Ligandning GαQ subbirlikga ega G protein bilan ishlovchi retseptorga kelib birikishi, G proteinning GαQ subbirligining G retseptrodan ajralib membrana joylashgan fosfolipaza C noaktiv fermentini aktivlashuviga sabab bo'ladi. Aktivlangan ferment hujayra devoridagi spetsifik fosfolipid fosfotidilinasitol 4,5-bisfosfat(PIP2)ni ikki komponentga inasitol trifosfatga(IP3) va diatsilglitserol(DAG) ikkilamchi messenjerlariga parchalaydi. IP3 endoplazmatik to'rda joylashgan Ca2+ ning sitoplazmaga chiqishini ta'minlovchi intrasellular IP3 retseptoriga borib joylashadi, va natijada sitoplazmada Ca2+ miqdori ortadi. DAG esa noaktiv holatda bo'gan effektor ferment protein kinaza C ni faollashtiradi. Bu jarayonla Ca2+ning ortishi va proteinlarni gidrolizlanishi orqali ikki tomonlaba hujayra turiga mos ravishda javob reaksiyasini keltirib chiqaradi(masalan, u miotsit bo'lsa uni qisqartiradi, bez hujayrasi bo'lsa sekret ajralishini ta'minlaydi). (Video 4)

C. Enzimatik retseptorlar

Retseptorning hujayra membranasi tashqi yuzasida joylashgan domeniga ligand kelib birikkanda, retseptorning hujayra ichki yuzasida joylashgan qismidagi nofaol enzim aktivlanishi bilan hujayra ichiga signal o'tkazuvchi tuzilmaga enzimatik retseptrolar deyiladi. Enzimatik retseptrolarning 6 xil turi mavjud bo'lib, ulardan tirozin kinaza bilan ishlovchi turi eng asosiysi hisoblanadi.

Retseptorning aktivlangan intrasellular qismi endilikda hujayra turiga mos ravishda ikkilamchi messenjer rolini bajaruvchi spetsifik proteinlarni faollashtiradi, bu messenjerlar hujayra turiga mos ravishda hujayra rivojlanishiga, moddalar almashinuviga, gomeostaziga ta'sir qilib ligandga javoban hujayrada o'zgarishlar keltirib chiqaradi. (Video 5)

II. Intrasellular Retseptorlar

Hujayra organellarida, asosan sitoplazmada yoki yadro yuzasida joylashgan retseptorlar intrasellular retseptorlardir, ular lipofil tabiatga ega ekzogen moddalar va endogen ikkilamchi messenjerlar ta'sirida qo'zg'aladi. Intrasellular retseptorlar bilan ishlovchi moddalarning yaqqol misollari tireoid garmonlar, steroid garmonlar, lipofil vitaminlar hisoblanib, bu moddalarning lipofil tabiatda ekanligi ularni sitoplazmatik membranadan to'siqsiz o'tib, to'g'ridan to'g'ri yadro retseptorlari bilan bog'lanishiga imkoniyat yaratadi. Bu bog'lanishga javoban yadroda spetsifik proteinlar sinteziga javob beruvchuvchi genlar ekspressiyasi boshqariladi, bu esa bevosita hujayra rivojlanishi, moddalar almashinuvi, gomeostazi regulyatsiya qilinishini ta'minlaydi. Batafsil.

Yadro retseptorlarining asosan uch muhim qismi mavjud: ligand birikuvchi qism, DNK birikuvchi qism va transkripsiyani regulyatsiya qiluvchi qism.

Ligand kelib yadro yuzasidagi qismiga birikkandan so'ng, retseptorda konformatsion o'zgarish amalga oshadi va transkripsiyani regulyatsiya qiluvchi qism ajraladi va u borib DNKga birikuvchi qism orqali DNKga birikib spetsifik oqsil sintezi uchun javobgar genda transkripsiyani boshlab beradi.(Video 6)

Maqola "Shark Science" jamoasi tomonidan tayyorlandi.