КУЛЬТОВАЯ СТАТЬЯ: FLOT4-AIO

Автор: Мария Машкей
Администратор: Элина Добросоцкая
Фактчекер: Ксения Алексеева
Литредактор: Юлия Морозова
Верстальщик: Полина Поцелуева

FLOT4-AIO – леген...(подожди-подожди)...дарное исследование, благодаря которому вошел в повседневную практику стандарт периоперационного лечения местно-распространенного рака желудка.

Первый вопрос, который возникает: какой же рак считать местно-распространенным?

При раке желудка принципиальным моментом является глубина прорастания опухоли в стенку органа, от этого зависит частота лимфогенного метастазирования. При инвазии в пределах слизистой вероятность поражения регионарных лимфатических узлов составляет около 3%, а при вовлечении подслизистого слоя достигает 20%. Метастазирование в регионарные лимфоузлы является ведущим прогностическим фактором, так что при стадиях T≥2 N любое M0 и T любое N+ M0 рак желудка можно считать местно-распространенным.

Итак, FLOT4-Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) – открытое рандомизированное многоцентровое исследование II/III фазы, опубликованное в журнале The Lancet в 2019 году. Исследование проводилось в Германии (о чем, в целом, можно догадаться из названия).

О том, как правильно формулировать клинический вопрос, мы рассказывали здесь.

До проведения этого исследования стандартом лечения таких пациентов была именно периоперационная терапия в режиме ECF (эпирубицин, цисплатин, 5-фторурацил), эффективность такого режима была показана в исследовании MAGIC.

Какие пациенты были в исследовании?

Пациенты с аденокарциномой желудка и гастроэзофагеального перехода стадии cT2 или выше и/или поражением регионарных лимфоузлов (cN+) без отдаленных метастазов. Всего в исследование включили 716 человек.

Подходящие пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения периоперационной терапии FLOT (356 чел.), либо ECF/ECX (360 чел.). Стратификация проводилась по ECOG-статусу, локализации опухоли (в соответствии с Siewert-классификацией), возрасту и поражению регионарных лимфоузлов.

Исходно диагностическую лапароскопию сделали 147 (41%) пациентам в группе ECF/ECX и 139 (39%) пациентам в группе FLOT (почему это важно, напишем дальше).

Как выясняли?

Схема FLOT включала доцетаксел 50 мг/м2, оксалиплатин 85 мг/м2, лейковорин 200 мг/м2 и 5-фторурацил 2600 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии в 1-й день (цикл 14 дней). ГКСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирющий фактор) не использовался в качестве первичной профилактики нейтропении.

После четырех циклов FLOTа/трех циклов ECF пациентам выполнялось хирургическое вмешательство в стандартном объеме (исследователи утверждают, что были выбраны только хирургические центры, имеющие большой опыт проведения таких операций), а затем пациентам “добивали” еще четыре/три цикла химиотерапии.

Первичной конечной точкой для III фазы исследования была общая выживаемость (при том интересно, что сначала первичной точкой была установлена безрецидивная выживаемость, но в процессе исследования она была изменена).

Что в итоге получилось?

Из всех рандомизированных пациентов только 132 (37%) в группе ECF/ECX и 162 (46%) в группе FLOT завершили все циклы периоперационной химиотерапии.
77 пациентам (21%) в группе ECF/ECX и 121 (34%) в группе FLOT пришлось использовать ГКСФ в качестве поддерживающей терапии (что намекает нам на нехилую гематологическую токсичность этих схем).
Наиболее распространенными причинами прекращения лечения были прогрессирование заболевания, ранняя смерть и токсичность терапии.
Частота R0 резекций была выше в группе FLOT, чем в группе ECF (85% vs 78%; p=0·0162).

То есть абсолютное преимущество в ОВ составило 15 месяцев.

Что касается токсичности, обе схемы совсем не безобидны: в группе ECF чаще возникала тошнота и рвота 3 и 4 степени, тромбоэмболические осложнения и анемия, а FLOT отличился нейтропенией (51% пациентов получили 3 или 4 степень), диареей и нейропатией.

Как бороться с осложнениями химиотерапии рассказывали тут.

Не было показано большего преимущества по общей выживаемости в зависимости от подгрупп:

Что все это значит?

Исследование подарило нам стандарт периоперационного лечения местно-распространенного рака желудка (4 цикла FLOT – операция – 4 цикла FLOT).

Рак желудка – весьма агрессивная болезнь с очень печальным прогнозом. По отчету Национальной базы данных США 5-летняя выживаемость пациентов с IIIВ стадией, которым выполняли только хирургическое лечение, составляет всего лишь 8%.

Для такой прогностически неблагоприятной гадости медиана выживаемости в 50 месяцев звучит как что-то очень притягательное (конечно, нужно учитывать, что в исследование включались пациенты с разной распространенностью процесса, однако более 70% имели стадию Т3 и выше, и N+).

Однако у периоперационного режима FLOT имеются свои нюансы.

Во-первых, это триплет довольно агрессивных препаратов, являющих высокую токсичность, что ограничивает применение у пожилых и ослабленных пациентов. Около 70% пациентов, включенных в исследование, – здоровые товарищи с ECOG 0, и даже у них через одного возникала нейтропения 3-4 степени. Также обратим внимание, что пациентов старше 70 лет всего 24% (при том что большинство пациентов заболевают раком желудка после 70).

Вторая проблема кроется в стадировании пациентов. Мы помним, что в исследовании только 40% больным выполнили диагностическую лапароскопию. Что же тут плохого? Около 20-30% пациентов со стадией выше Т1 имеют перитонеальный канцероматоз.

А у пациентов с Т4 или неблагоприятным гистологическим подтипом (linitis plastica) это и вовсе меняет тактику лечения в половине случаев.

Если отказаться от данной процедуры, есть риск не только выполнить ненужную и довольно калечащую операцию, но и потратить все опции лечения в периоперационном триплете.

В ходе исследования произошло изменение первичной конечной точки с безрецидивной выживаемости на общую. Неизвестно, как это могло повлиять на результат исследования, однако следует отметить, что БРВ также была достигнута (HR 0·75, 95% CI, 0.62–0.91).

Нужно отметить, что в последующих исследованиях FLOT показал сравнимую эффективность при большей медиане наблюдения.

Еще один вопрос: что делать с пациентами, которые плохо ответили на неоадъювантный этап лечения? Однозначного ответа на этот вопрос нет. Пациенты с резидуальной опухолью, особенно в регионарных лимфоузлах, имеют достоверно худший прогноз. Мы имеем в распоряжении по крайней мере одно когортное исследование, которое показывает, что продолжение адъювантной химиотерапии у таких пациентов повышает общую выживаемость.