Есть ли жизнь после платины? 

В ситуациях, когда мы уже не можем использовать карбоплатин (прогрессирование в ходе терапии либо сразу после/анафилактический шок на введение карбо/невозможность десенситизации и проч). перед нами встает сложная задача - предложить помощь пациентке с использованием оставшихся препаратов - вариантов моно/полихимиотерапии, каждый из которых, судя по всему, демонстрирует весьма умеренную эффективность. 

И это в сочетании со всеми бонусами в виде широкой палитры нежелательных явлений, каждое из которых, бл, просто невероятно “улучшает” качество жизни пациенток. 

Глядя на соотношение плюсов и минусов, невольно задумаешься - а нужно ли вообще пытаться “химичить”, если платина вышла из чата и больше не вернется в жизнь пациентки? 

Нужно ли вообще пытаться продолжать лечение?  Оценкой реального вклада поздних (2 - 6) линий химиотерапии в выживаемость пациенток озаботилась группа исследователей около 15 лет назад. Так у нас появились данные о влиянии химиотерапии в поздних линиях лечения прогрессирующего рака яичников. Давайте ненадолго перенесемся к месту и времени тех событий.

…L. C. Hanker и  S. Loibl в тот дождливый вечер искали пристанище после долгой работы в клинике. Дорога их вела в излюбленное учреждение - Putana Club - но, отсутствие справки с результатами теста на RW и девственные усы мистера S. Loibl помешали им пройти face - контроль в путану. 

Расстроенные этим фактом, ребята решили изменить маршрут и посетить “Mochnatka Pub” - некогда популярное место среди интеллигентной прослойки молодежи того времени (как правило, это были усатые девственники, увлекающиеся трудами Жан Жака Руссо, а также озабоченные идеей трансгуманизма, не совсем, впрочем, отдававшие себе отчет в значении приставки “транс” в этом сложном слове).

Спецслужбы Германии, к слову, заподозрили владельца Mochnatka Pub в сговоре с коварными румынами - диверсантами (там часто собирались оппозиционно настроенные граждане) - по этой причине, вся информация об этом увеселительном заведении сегодня отсутствует (его взорвали нахрен) и вы ничего не найдете про этот паб в гугле. А ведь кто знает, возможно, это была колыбель для Великой Немецко - Румынской Революции - и неизвестно, как повернулась бы история, будь этот паб еще рабочим. 

Хорошо, что у вас есть я, который обо всем этом раскопал.  

Что касается ребят, то про них стоит сказать, что ребята недавно вернулись со стажировки в РФ, где были невероятно впечатлены работой одного крупного научно - исследовательского института. Вдохновленные и наполненные впечатлениями от общения с российскими коллегами, заряженные работать и достигать новых успехов, ребята обсуждали планы своей дальнейшей научной деятельности.

“- Бл, мужик, они просто конченные, я даже представить не мог, что кто - то на полном серьезе может делать такие странные исследования. Кто такой этот сегидрин, сарколизин. Метрономный метотрексат с циклофосфаном… Какая, нахрен, фотодинамическая терапия?? Мы даже в доклинике это de№мо не используем…

– Некоторые из них даже пишут кандидатские по этим темам.

–... *стук опрокинутой стопки*

– И назначают это пациентам на консилиуме…

—.... *звук высшего медицинского непонимания*

– Я просто не понимаю, что там происходит и кто это финансирует.

– Говорят, ребята, изучающие ФДТ и сегидрин на пациентах, еще платят за обучение в аспирантуре…

—.....

— Но зато ходят легенды, что оттуда практически не отчисляют.

–  А ты попробуй найти людей, которые готовы этим заниматься.

– Но они все равно в куда лучшем положении, чем мы. Нам срочно нужна идея для работы, иначе не видать нам PhD. Что мы можем сделать?

– Ну смотри. У нас есть целое гинекологическое отделение, где тоже происходит много интересных вещей. Например, мой научрук обожает заниматься странными вещами.

– Например?

– Он очень любит лечить платинорефрактерный яичник. Ну то есть тех пациенток, которые прогрессирует прям по окончанию внутривенного капельного введения карбоплатина. Которые впадают в анафилаксию от одного упоминания карбоплатина.

– Оу…

– У которых отвалилась почка, превратилось в такой мешок с мочой, что даже люди с двусторонней нефрэктомией в анамнезе им сочувствуют.

– Так?

– У нас есть очень большой пул пациенток, который проходят у нас лечение после клин. исследованиях с платиной. И мне, честно говоря, кажется, что лечить их бесполезно.

– Да?

– Да. Но возможно я ошибаюсь. Мне было бы интересно посмотреть, насколько вообще применение химиотерапии у таких пациенток на что - то влияет. 

– Живут ли они дольше, чем без лечения?

– Именно

– Что ж. У меня есть салфетка из Putana Club, давай набросаем протокол исследования и покажем научруку.

– На салфетке из Putana Club?

– Да

– А ты шалун. Поехали

*.. пьют, пишут протокол и делают всякие непотребства*

Так, мир в 2012 году увидел весьма серьезный эксплораторный анализ в котором оценили исходы лечения 1620 пациенток, принимавших участие к 3 - х рандомизированных исследованиях третьей фазы. В этих исследованиях различным образом извращались применением платиносодержащих режимов терапии, а ребята, в свою очередь, оценили исходы применения химиотерапии у этих пациенток во второй - шестой линиях терапии.

Вы спросите, чем их лечили - тут шло в ход все, что плохо лежало: треосульфан, и топотекан, и гемцитабин, этопозид, таксаны, циклофосфамид…Кому то даже снова пробовали платину(чаще во второй линии, естественно. 

Результаты лечения представлены ниже:

В целом, даже при четвертой линии терапии наблюдался выигрыш в общей выживаемости при применении химиотерапии. Бенефит уменьшался от линии к линии, и уже к 4 -  й линии наблюдались весьма слабые различия (вернее, их отсутствие) в безпрогрессивной выживаемости.

Исследователи, впрочем, не исключают наличие selection bias в их работе. Например, популяция пациенток была неоднородна, и, кажется, что пациентки ответившие в первой линии и не имевшие после нее остаточной опухоли имеют, как будто бы, чуть больше шансов ответить на химию в поздних линиях:  при многофакторном анализе было выявлено, что чувствительность к платине и оптимальное удаление первичной опухоли являются независимыми прогностическими факторами для PFS вплоть до третьего рецидива

Я бы тоже относился к этим данным весьма ориентировочно, особенно в виду того, что тут не было излюбленного нами бевацизумаба, липосомального доксорубицина.

Данные, впрочем, все равно очень любопытны, поскольку дают хотя бы ориентировочное представление о том, что мы можем ждать при применении химиотерапии в поздних линиях лечения, особенно если лечим всяким де#мом. 

Я бы, глядя на выше приведенные графики, всерьез задумался, стоит ли продолжать лечение после 3 -4 - х линий терапии и не лучше ли уходить на BSC на этом этапе.

Ну а теперь к сути: что у нас есть для пациенток из вариантов моно - химиотерапии

На самом деле, все одинаково скромно, местами даже грустно - ниже таблица, где представлена выжимка основной информации по эффективности различных вариантов терапии при платино - резистентном заболевании. . 

Есть, кстати, еще более извращенные режимы терапии:

Нюансы:

• включались пациентки с PFI > 6 месяцев; мы с вами же выяснили, что с этими интервалами все не так однозначно
• очень предостерегаю от прямых сравнений, т.к. представленные исследования чрезвычайно разные

– обратите внимание: чем меньше объем выборки в исследовании и меньше его качество, тем выше наблюдаемая частота объективного ответа; впрочем, данные о выживаемости расставляют все на свои места

• Выбор препарата во многом определяется профилем побочек, на которые мы с пациенткой готовы пойти 

– мне меньше всего нравится топотекан, впрочем, я давно его уже нигде не видел 

– очень импонирует идея применения перорального этопозида; однако, останавливает чрезвычайно высокая частота нейтропении для режима терапии, применяемого исключительно в амбулаторных условиях - не позволяйте создать у себя в голове иллюзию относительно “безвредности” данного режима терапии

Видя столь скромные результаты монохимиотерапии, у вас могла возникнуть мысль о том, можно ли тут что - то добавить? Например, излюбленный нами бевацизумаб?

Бевацизумаб и AURELIA trial.

На вопрос выше отвечает исследование, которое ранее указывали в комментариях - речь об исследовании с красивым названием AURELIA (словно принцесса какая - то), в котором сравнивали некоторые режимы монохимиотерапии с комбинированным режимом ХТ + бевацизумаб.

В роли химиотерапии выступали:

• топотекан 4 мг/м2 (это вообще законно??) день 1,8, 15 каждые 4 недели либо 1.5 мг/м2, день 1 - 5 каждые 3 недели 
• паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно
• липосомальный доксорубицин 40 мг/м2 каждые 4 недели

В роли бевацизумаба выступал…бевацизумаб, в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели либо 15 мг/кг каждые 3 недели

Исследователи собирались продемонстрировать снижение риска прогрессирования, которое выражалось бы в hazard ratio 0,72 - с этой целью они включили 361 пациентку с платино - резистентным (PFI > 6 месяцев) заболеванием, стратифицировав пациенток по химиотерапевтическому препарату, интервалу PFI и ряду других параметров

И, в общем то, они достигли своей цели, по крайней мере в общей популяции - мы увидели удвоение медианы ВБП:

• Жаль только увеличение медианы общей выживаемости было лишь нумерическим: 16,6 против 13,3 месяцев (HR 0,85. 95CI 0,66 - 1,08, p = 0,174). Но, весьма вероятно, что повлияел кроссовер: 40 % пациенток в группе ХТ моно после прогрессирования получили бевацизумаб в монорежиме. 
• Но что увеличилось существенно - так это частота объективного ответа - 12,6 против 30,9%! Это прям меня очень порадовало.
• Сделало ли применение бевацизумаба жизнь пациенток и ее качество хуже? Судя по всему, не особо существенно, хотя проблемы с артериальной гипертензией настигали почти 40% пациенток.

Важно:  обратите внимание на критерии включения в AURELIA. Это были пациентки, которые:

•  получили не более двух линий предшествующей терапии
• не имели в анамнезе эпизодов кишечной непроходимости, обусловленной опухолевым поражением;  данных за наличие фистул да и в целом вовлечения органов ЖКТ; пациентки с абсцессами брюшной полости, даже в анамнезе, в исследование также не включались.
• тромбоз за последние 6 месяцев? тоже до свидания 
• ECOG 0 -2

Т.е. это были не такие уж и предлеченные и  тяжелые пациентки. Это намекает нам на то, что нам не следует откладывать добавление бевацизумаба к терапии в долгий ящик, если пациентка не имеет противопоказаний для применения бевацизумаба.

К слову, с кем сочетание бевацизумаба было наиболее удачным? Поданализ AURELIA свидетельствует, что с паклитакселом:

Примечательно, что бевацизумаб сам по себе, по видимому, тоже может выступать самостоятельной опцией терапии, о чем свидетельствуют результаты исследования 2 фазы от 2007 года, по данным которого мы можем надеяться (но не сильно ожидать) на:

• частоту ответа в 21%
• медиану PFS в 4,7 месяцев
• медиану OS в 17 месяцев 

Инновационные режимы терапии.

К слову о странах, которые не РФ:

Знатоки наверняка заметят, что есть еще мирветуксимаб соравтанзин - коньюгат, который цепляется за рецепторы к фолиевой кислоты (FRa) из MIRASOL trial, доложенного на ASCO 2023

В это исследование включались пациентки, которые получили все адекватные варианты терапии:

И даже наблюдались кой - какие позитивные результаты в выживаемости:

Но, если честно, я бы не сказал, что это намного лучше существующих режимов терапии. Единственное, в чем коньюгат, безусловно, приятнее - так это профиль токсичности, хотя и в случае экспериментального лечения наблюдались весьма своеобразные варианты побочек:

Но, окажись я в ситуации, где встал бы вопрос о применении мирветуксимаба, тем более за наличку, я бы несколько раз подумал. И уж точно не настаивал бы на его применении, особенно у тех пациенток, для которых и анализы для госпитализации - невероятно сложный квест.

Резюме:

• Если заниматься лечением рака яичника, нечувствительного к платины, то, судя по всему, имеет смысл заниматься этим до 3 - 4 линии
• Существует много режимов монохимиотерапии, которые дают одинаково скромную эффективность
• Если есть возможность добавить бевацизумаб, лучше делать это пораньше - кажется, что сочетание химиотерапии с бевацизумабом - пока что самое вменяемое, что можно предложить пациенткам в РФ

Таким образом, мы поговорили с вами об одной из наиболее интересных локализаций в солидной онкологии. В ближайшем будущем мы пройдемся по особенностям поздних линий терапии других локализаций.