Эстроген и остеопороз

Оригинал статьи "Estrogen and Osteoporosis".

Правительство объявило о победе в войне с раком, хотя возрастной уровень смертности от рака продолжает расти. В не менее широко разрекламированных усилиях по предотвращению инвалидности и смерти от остеопороза никто не объявляет о победе, потому что единственная тенденция в его распространенности, о которой сообщалось, - это рост. Культура, способствующая выработке эстрогена, говорит нам, что это происходит из-за старения населения, но цифры с поправкой на возраст все еще показывают значительный рост - например, в Финляндии в период с 1970 по 1995 год число женщин (для данной популяции женщин старше 60 лет), сломавших предплечье из-за остеопороза, более чем удвоилось. То, что это произошло в то время, когда использование эстрогенов стало гораздо более распространенным, не является веским аргументом в пользу защитного эффекта лечения эстрогенами. (И в этот период наблюдался значительный рост потребления эстрогенных соевых продуктов.) Недавно в нашей местной газете внизу первой полосы была опубликована статья, в которой сообщалось, что у худощавых женщин, употреблявших эстроген и синтетические прогестины, частота рака молочной железы была на 80% выше. Несколько дней спустя в верхней части первой страницы появилась статья с опровержением, в которой цитировались некоторые врачи, включая "эксперта мирового класса по заместительной гормональной терапии" и женщину, которая принимала премарин в течение сорока лет и призывает всех принимать его. "Защита от остеопороза" и болезней сердца, по их словам, должна быть сопоставлена с такой мелочью, как 80%-ный рост заболеваемости раком. Оказалось, что газета приносит извинения за сообщение о факте, который может заставить нервничать миллионы женщин. Медицинские журналы, как и средства массовой информации, не любят упускать ни одной возможности проинформировать общественность о важности использования эстрогена для профилактики остеопороза. Их внимание к костнопротекторному эффекту прогестерона было заметно меньше, чем к их безумной кампании по продаже эстрогена, несмотря на доказательства того, что прогестерон может способствовать восстановлению костей, а не просто замедлять их потерю. Хотя за последние 25 лет я часто говорил о прогестероне и остеопорозе, я лишь изредка задумывался о том, что эстроген делает с костями; в целом, я описывал эстроген как гормон, способствующий стрессу и старению. В 1970-х годах, указывая на защитный антагонизм прогестерона к чрезмерному количеству других гормонов и на то, что катаболические глюкокортикоиды имеют тенденцию к увеличению с возрастом, я начал называть прогестерон "антикатаболическим" гормоном, который следует использовать для предотвращения вызванной стрессом атрофии кожи, костей, мозга и т.д.

Бывший редактор "Ежегодника эндокринологии" проанализировал серию исследований, показывающих, что избыток пролактина может вызывать остеопороз. Затем он представил группу исследований, показывающих, как эстроген способствует секреции пролактина и может вызывать гиперпролактинемию. В том обзоре он иронично поинтересовался, как то, что усиливает то, что вызывает остеопороз, может предотвратить остеопороз.

У женщин частота остеопороза выше, чем у мужчин. У молодых женщин кости тоньше, чем у молодых мужчин. Женщины, которые ломают кости в пожилом возрасте, как правило, имеют самые тонкие кости в молодости. Нарушения менструального цикла и дефекты лютеиновой оболочки, связанные с относительно высоким уровнем эстрогена и низким уровнем прогестерона, увеличивают потерю костной массы.

У полных женщин вероятность переломов костей меньше, чем у худых. Инсулин, который вызывает образование жира, также стимулирует рост костей. Однако эстроген повышает уровень свободных жирных кислот в крови, что указывает на то, что он противодействует инсулину (инсулин снижает уровень свободных жирных кислот), а сами жирные кислоты сильно противодействуют действию инсулина. Широко распространено мнение, что доминирование эстрогена предрасполагает женщин к диабету.

В возрасте от 20 до 40 лет у женщин наблюдается очень значительное повышение уровня эстрогена в крови. Однако потеря костной массы начинается примерно в возрасте 23 лет и прогрессирует в течение многих лет, когда уровень эстрогена повышается. Остеоартрит, который включает дегенерацию костей вокруг суставов, тесно связан с высоким уровнем эстрогена и может возникать у животных при лечении эстрогенами.

Тридцать лет назад, когда люди уже утверждали, что эстроген предотвращает или излечивает остеопороз, эндокринологи указали на отсутствие рентгенологических данных, подтверждающих это утверждение. Эстроген может вызывать положительный баланс кальция, задержку большего количества кальция, чем выводится из организма, и сторонники эстрогена утверждали, что это показывает, что он накапливается в костях, но физиологи-эндокринщики показали, что эстроген вызывает задержку кальция мягкими тканями. Существует множество причин нежелания накопления кальция в мягких тканях; это обычно происходит при старении и стрессе.

Затем было обнаружено, что, хотя эстроген не улучшает активность клеток, из которых строится кость, он может снижать активность клеток, удаляющих кость, остеокластов. Остеокласт - это тип фагоцитарных клеток, который считается макрофагом, типом клеток, которые можно найти в любом органе, которые могут питаться любыми частицами и которые выделяют вещества (цитокины, гормоноподобные белки), которые изменяют функции других клеток. Когда было обнаружено, что эстроген снижает активность этого типа клеток, о цитокинах макрофагов было известно не так много.

При наличии четких доказательств того, что эстроген подавляет остеокласты, не активируя остеобласты, формирующие костную ткань, было сказано, что эстроген "предотвращает потерю костной массы", и с этого момента мы больше никогда не слышали об эстрогене, способствующем положительному балансу кальция. Задержка кальция мягкими тканями стала общепринятым маркером тканевого старения, повреждения тканей, эксайтотоксичности и дегенерации. Положительный баланс кальция был сутью аргумента в пользу использования эстрогена для предотвращения остеопороза: "Женщины похожи на цыплят, эстроген заставляет их накапливать кальций в костях". Но если теперь все признают, что кальций не накапливается в костях, то для индустрии эстрогенов будет лучше, если мы забудем о четко установленном положительном балансе кальция, вырабатываемом эстрогеном.

Токсическому воздействию избытка внутриклеточного кальция (снижение дыхания и повышенное возбуждение) противостоит магний. Как щитовидная железа, так и прогестерон улучшают удержание магния. Доминирование эстрогена часто связано с дефицитом магния, который может быть важным фактором развития остеопороза. В рамках кампании по привлечению женщин к употреблению эстрогена был разработан рентгеновский тест (плотность костной ткани), который предположительно может измерить изменения в содержании минералов в кости. Однако бывает, что жир и вода мешают измерениям. Эстроген изменяет содержание жира и воды в тканях. Случайно искажения, вызываемые жиром и водой, оказываются такими, что эстроген может казаться увеличивающим плотность кости, в то время как на самом деле он просто изменяет мягкие ткани. Ультразвуковые измерения могут обеспечить очень точные измерения плотности костей без артефактов жира и воды, которые могут привести к ошибочным результатам при рентгенологической процедуре, и не подвергают пациента воздействию радиации, но ультразвуковой метод используется редко.

В последние годы было проведено довольно много исследований воздействия цитокинов макрофагов. Иммунотерапия рака считалась шарлатанством, когда Лоуренс Бертон выявил в сыворотке крови некоторые вещества, которые могут вызывать исчезновение массивных опухолей у грызунов всего за несколько часов. Один из сывороточных факторов назывался фактором некроза опухоли, TNF. Был сформирован официальный комитет для оценки его работы, но он сообщил, что в ней ничего не было. Член комитета позже стал известен как "авторитет" в области фактора некроза опухоли, который, как считалось, обладает большим потенциалом в качестве противоопухолевого препарата. Однако, применяемый сам по себе, TNF убивает лишь несколько видов рака, но повреждает каждый орган тела, обычно вызывая отмирание тканей. Другие названия, лимфотоксин и кахектин, отражают его токсическое действие на здоровые ткани.

Старение включает в себя множество изменений, которые имеют тенденцию усиливать воспалительную реакцию, и, как правило, уровень TNF увеличивается с возрастом. Хотя рак, сердечная недостаточность, СПИД и острый дефицит гормонов (например, в результате потери гипофиза или щитовидной железы) могут вызывать кахексию экстремальной и быстрой формы, обычное старение само по себе является разновидностью кахексии. Прогерия, или преждевременное старение, является разновидностью истощающего заболевания, которое вызывает атрофию тканей ребенка (включая кости) и многие изменения, которые обычно происходят в глубокой старости.

Недавние исследования показали, что как мужчины, так и женщины теряют минералы из своих костей со скоростью около 1% в год. Хотя у мужчин уровень эстрогена в молодости ниже, чем у женщин, их кости намного тяжелее. С возрастом, по мере истончения костей, уровень эстрогена у мужчин продолжает расти.

Помимо того, что у пожилых людей более слабые кости, у них более слабые мышцы, и они с большей вероятностью травмируются при падении, потому что их мышцы не реагируют должным образом. Потеря мышечной массы происходит примерно со скоростью 1% в год.

Женские мышцы, как и их кости, обычно меньше мужских, и эстроген вносит значительный вклад в эти различия.

TNF может вызывать очень быструю потерю тканей, включая кости, и, как правило, она возрастает с возрастом. Некоторые люди, которым нравится говорить, что "остеопороз вызван дефицитом эстрогена", знают о разрушительном действии TNF и утверждают, что его уровень повышается в период менопаузы "из-за дефицита эстрогена". Есть очень веские причины отвергнуть этот аргумент; иногда кажется, что эксперименты были задуманы исключительно в пропагандистских целях, используя токсичные уровни эстрогена для достижения определенного результата.

Один исследователь отметил, что воздействие эстрогена на клетки in vitro двухфазно: низкие дозы повышают уровень TNF, высокие дозы снижают уровень TNF. Всем известно, что нефизиологически высокие дозы (в 50, 100 и более раз превышающие физиологический уровень примерно 0,25 микрограмма на литр) эстрогена токсичны для клеток, вызывая функциональные и структурные изменения и даже быструю гибель. Итак, когда исследователь, желающий продемонстрировать "костнопротекторный" эффект эстрогена по снижению уровня ФНО, добавляет смертельную дозу эстрогена в свою клеточную культуру, он может заключить, что "эстроген подавляет выработку ФНО". Но результат не более интересен, чем наблюдение, что большая доза цианида затрудняет дыхание.

TNF вырабатывается эндотоксином, а эстроген увеличивает количество эндотоксина в крови. Однако даже без эндотоксина эстроген может стимулировать выработку TNF. Молочная кислота, ненасыщенные жиры и гипоксия могут стимулировать повышенное образование TNF. Эстроген системно увеличивает выработку оксида азота, а оксид азота может стимулировать образование TNF. Как работает TNF, вызывая повреждение тканей и атрофию? Он заставляет клетки поглощать слишком много кальция, что приводит к гиперметаболизму, прежде чем убить их. Увеличивает образование оксида азота и монооксида углерода, блокируя дыхание. TNF может вызывать увеличение в 19,5 раз активности фермента, продуцирующего монооксид углерода, который блокирует дыхание.

Обнаружено, что все нормальные состояния, связанные с высоким уровнем эстрогена, также включают повышенную выработку TNF, и лечение животных эстрогенами явно увеличивает их уровень TNF. Преждевременная недостаточность яичников (при низком уровне эстрогена) приводит к снижению уровня ФНО, как и лечение антиэстрогенами. Если резорбция кости в значительной степени регулируется TNF, то следует сделать вывод, что повышенное эстрогенное воздействие будет иметь тенденцию вызывать остеопороз.

Тамоксифен, который обладает некоторыми эстрогенными эффектами, включая ингибирование остеокластов, может убивать остеокласты при достаточно высокой дозе. Ингибирование активности остеокластов эстрогеном или тамоксифеном, вероятно, является токсическим действием, которое производители эстрогенов охарактеризовали как "полезное" просто потому, что у них не было лучшего аргумента для того, чтобы заставить женщин использовать их продукцию.

Некоторые типы деменции, такие как болезнь Альцгеймера, включают пожизненный процесс дегенерации мозга с воспалительным компонентом, что, вероятно, делает их сравнимыми с остеопорозом и истощением мышц. (В головном мозге микроглия, которая подобна макрофагам, и астроциты могут продуцировать ФНО.) Важность воспалительного процесса при болезни Альцгеймера была оценена по достоинству, когда было замечено, что у людей, регулярно принимавших аспирин, частота этой деменции была низкой. Аспирин подавляет образование TNF, и было обнаружено, что аспирин замедляет потерю костной массы. В случае остеопороза, как и при болезни Альцгеймера, частота встречаемости у женщин в два-три раза выше, чем у мужчин. Как при болезни Альцгеймера, так и при остеопорозе индустрия эстрогенов утверждает, что проблемы вызваны внезапным развитием дефицита эстрогена, а не длительным воздействием эстрогена.

Аналогичные аргументы выдвигались пятьдесят лет назад относительно природы самой менопаузы - что она была вызвана внезапным снижением выработки эстрогена. Данные, накопленные за последние сорок лет, окончательно опровергли этот аргумент: менопауза является результатом длительного воздействия эстрогена. (Даже одна большая доза разрушает определенные области мозга, а хронические естественные дозы повреждают нервы, регулирующие работу гипофиза. Гиперактивность гипофиза приводит ко многим другим признакам старения.)

Связи между эстрогеном и ФНО, по-видимому, являются важными факторами старения и связанных с ним заболеваний. Каждое из этих веществ имеет свое конструктивное, но ограниченное место в нормальной физиологии, но как возбуждающие факторы они должны действовать в рамках соответствующих ограничений. Основное ограничение заключается в том, что для прекращения их возбуждающего действия должны быть доступны ресурсы, включая энергию и кислород. Достаточное поступление кислорода, обильное поступление углекислого газа, насыщенных жиров, щитовидной железы и прогестерона сдерживают ФНО, одновременно оптимизируя другие цитокины и иммунные функции, включая защиту тимуса. В развитии организма и его адаптивных функциях существуют закономерные процессы, функциональные системы, которые могут прояснить взаимодействие роста и атрофии. Выработка энергии и углекислого газа дыханием и дефект дыхания, при котором вырабатывается молочная кислота, соответствуют успешной адаптации и стрессовой / эксайтотоксической дезадаптации соответственно. Эксайтотоксичность и работа Меерсона по защитным функциям гормонов-антистрессоров должны пониматься в этих рамках. Эта концепция объединяет понимание метаболизма рака с другими стрессовыми процессами метаболизма и с метаболизмом нормального роста.

Ненасыщенные жиры, железо и молочная кислота тесно связаны с действием и регуляцией TNF, и поэтому они сильно влияют на природу стресса и скорость старения.

Тот факт, что рак зависит от присутствия полиненасыщенных жиров, вероятно, связан с конструктивным и разрушительным действием TNF: разрушительные эффекты, такие как полиорганная недостаточность / застойная сердечная недостаточность / легочный шок и т.д., По-видимому, связаны с арахидоновой кислотой и ее метаболитами, в основе которых лежат так называемые незаменимые жирные кислоты. При наличии кислорода и необходимых питательных веществ гиперметаболизм, продуцируемый TNF, может быть репаративным, а не разрушительным. При стимуляции в присутствии кислорода образуется углекислый газ, позволяющий клеткам выделять кальций и откладывать его в костях, но при стимуляции в отсутствие кислорода образуется молочная кислота и вызывает усвоение кальция клетками.

Именно в этом контексте можно понять терапевтическое действие насыщенных жиров, углекислого газа, прогестерона и щитовидной железы. Они восстанавливают стабильность системы, которая была стимулирована сверх своей способности адаптироваться без травм.