Эрибулин

Скачать шпаргалку можно здесь. 

Материал подготовила: Элина Добросоцкая
Редактор: Ангелина Годына, Ирина Гридина
Иллюстрации: Настя Казанцева

 “Мы живем на тихом островке невежества посреди темного моря бесконечности, и нам вовсе не следует плавать на далекие расстояния…” 
Г. Лавкрафт.

 …но в борьбе с онкологией даже ради небольшого лучика надежды иногда приходится заплывать очень далеко.

Всё началось в 1985 году, когда ученые Hirata и Uemura изучали свойства галихондрина В, выделенного из морской губки. Оказалось, что вещество обладает выраженной противоопухолевой активностью.

Довольно быстро этим открытием заинтересовался Национальный институт рака и даже выделил приличную сумму на то, чтобы доставать губки со дна морского (мероприятие было технически сложным и дорогим, а губки требовались в большом количестве).

Эта история могла на этом и завершиться, если бы в 1998 году доктор Йошито Киши из Гарварда не получил полностью синтетический галихондрин В, который привел к открытию и разработке известного всем онкологам лекарства - эрибулина (в то время называвшийся препаратом E7389).

 Что за зверь?

Эрибулин (эрибулина мезилат, или Халавен) является упрощенным (но более эффективным) синтетическим аналогом галихондрина В ー натурального вещества, выделенного из той самой морской губки. Он относится к нетаксановым ингибиторам микротрубочек и обладает несколькими интересными и не до конца изученными механизмами действия, которые отличают его от остальных препаратов, воздействующих на эти структуры клетки. 

Антимитотический механизм действия заключается в том, что эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя при этом на фазу укорочения. В результате формируются тубулиновые агрегаты, не обладающие функциональной активностью, что, в свою очередь, приводит к блокаде клеточного цикла в фазах G2/M и нарушению формирования митотических веретен.

Для начала нужно вспомнить, что микротрубочки ー это внутриклеточные структуры, состоящие из белковых нитей тубулина. Вместе с другими элементами цитоскелета они являются каркасом, который определяет форму клетки, а также выполняют роль своеобразных "рельсов" для внутриклеточного транспорта; клетка может очень быстро собирать (фаза роста) и разбирать (фаза укорочения) микротрубочки в зависимости от своих потребностей. Именно из микротрубочек состоит веретено деления, необходимое для осуществления митоза.

Эрибулин вмешивается в сам процесс деления клетки, а именно в тот момент, когда необходимо "растащить" хромосомы по дочерним клеткам. Связываясь с бета-тубулином на концах микротрубочек, он заставляет клетку замереть в безуспешных попытках исправить ситуацию.  После чего на помощь приходит “полиция апоптоза”, и клетке ничего не остаётся, кроме как совершить *роскомнадзор* - иными словами, прибегнуть к апоптозу.

Более подробно про микротрубочки и зоопарк других ингибиторов тубулина - в статье от Биомолекулы.

Немитотические механизмы действия эрибулина были обнаружены  в доклинических исследованиях и до сих пор не являются однозначными. Их можно разделить на три категории:

1) Ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия.

Дело в том, что создаваемая опухолью враждебная гипоксическая среда препятствует противоопухолевому иммунному ответу (особенно клеточно-опосредованному). Также в суровых условиях гипоксии выживают наиболее агрессивные клетки ー такая своего рода "опухолевая Спарта". Поэтому чтобы опухоль «задохнулась», а с помощью терапии удалось добиться лучшего эффекта, нужен усиленный приток кислорода.

2) инверсия эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП).

Если кратко, ЭМП ー это процесс, ведущий к превращению клеток с эпителиальными характеристиками (в основном находятся в стационарном состоянии) в клетки с мезенхимальными характеристиками (способны к миграции и инвазии) и являющийся ключевым в метастазировании и приобретении резистентности опухоли к терапии.

3) увеличение чувствительности опухоли к гормонам вследствие фенотипических сдвигов при раке молочной железы (от люминального В к люминальному А подтипу) (исследование SOLTI-1007).

В то время как оба подтипа – и люминальный А, и люминальный В – часто являются эстроген-рецептор-позитивными, люминальные А опухоли обычно менее агрессивны и более гормонально чувствительны, что приводит к лучшему долгосрочному прогнозу.

Как выглядит?

Эрибулин представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Максимальный срок хранения вскрытого флакона при 25 °С на рассеянном свету составляет 4 ч, а в условиях холодильника (2-8 °С) – 24 ч.

Где его можно увидеть?

Ареал обитания зверя сравнительно небольшой:

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы, пролеченный не менее чем одним режимом химиотерапии (в том числе антрациклинами и таксанами, если они не противопоказаны пациенту);
• неоперабельная липосаркома (также при отсутствии противопоказаний пациент должен получить перед этим антрациклины).

В доклинических исследованиях эрибулин продемонстрировал противоопухолевую активность против многих других злокачественных новообразований, в том числе опухолей детского возраста.

Чем опасен?

Препарат вызывает гематологическую и гастроинтестинальную токсичность, периферическую нейропатию, а также способствует удлинению интервала QT.

Очень часто (>=1/10 случаев) развиваются:

• нейтропения, лейкопения, анемия;
• снижение аппетита;
• периферическая нейропатия (особенно у предлеченных пациентов);
• тошнота, рвота, диарея, запор;
• одышка, кашель;
• алопеция;
• артралгия, миалгия, боли в спине и конечностях;
• астения, лихорадка;
• снижение массы тела.

 Часто ( >=1/100, <1/10 случаев) возникают:

• различные инфекционные заболевания, развивающиеся и обостряющиеся на фоне гематологической токсичности (пневмония, кандидоз и герпес полости рта, ринит, назофарингит, инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей);
• гипергликемия, электролитные нарушения (гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);
• тромбоцитопения, лимфопения, фебрильная нейтропения.

Среди более редких нежелательных явлений были зафиксированы: септические осложнения, тромбоз глубоких вен, интерстициальные заболевания легких, почечная и печеночная недостаточность, панкреатит, ангионевротический отек.

До начала лечения важно обратить внимание на такие детали анамнеза, как:

• заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия);
• заболевания печени и почек;
• синдром врожденного удлинения интервала Q-T;
• электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия);
• предсуществующая периферическая полинейропатия 2 степени и выше;
• прием препаратов, удлиняющих интервал Q-T, в том числе предшествующая противоопухолевая терапия;

Из хороших новостей (рекомендации RUSSCO и ESMO):

1. зверь не кусается при попадании под кожу и, как правило, не оказывает раздражающего или некротизирующего воздействия (но если экстравазация все же  произошла, необходимо симптоматическое лечение);
2. обладает низким уровнем эметогенности (рвота возникает у 10-30% пациентов), следовательно для премедикации используется только один из препаратов: дексаметазон, ондансетрон (лучше избегать у пациентов удлиненным интервалом Q-T) или метоклопрамид.

С кем не дружит этот зверь?

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, а также разводить в 5% растворе декстрозы.

При одновременном применении с препаратами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) необходимо проявлять осторожность и внимательно наблюдать за развитием возможных нежелательных явлений.

Вся необходимая информация по лекарственным взаимодействиям в химиотерапии – что с чем можно мешать, что лучше не трогать и как вести себя, если все-таки намешал и потрогал – здесь.

При одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмических IA и III классов) рекомендуется проводить мониторинг ЭКГ.

Когда нужно прекратить общение?

Препарат не следует вводить если у пациента присутствует:

• нейтропения (АЧН < 1,0);
• тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 75,0);
• негематологическая токсичность 3-4 степени.

Второе введение препарата может быть отложено максимум на неделю. Если токсичность, по причине которой было отложено введение, снизилась до 0-2 степени, эрибулин можно ввести в 15-й день. Если токсичность сохраняется к 15-му дню, введение пропускают и проводят следующий цикл не ранее, чем через 2 недели с редукцией дозы.

Изначально в редуцированной дозе препарат вводится в следующих клинических ситуациях:

• пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-49 мл/мин) - 1,1 мг/м2;
• пациентам с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) - 1,1 мг/м2;
• пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) - 0,7 мг/м2.

Драгоценный ли этот зверь?

• По данным Государственного реестра предельных отпускных цен стоимость эрибулина составляет 23794.20 руб. На один курс в среднем уходит 80 тысяч. Насколько это оправдано - решайте сами.
•  Дженериков нет.

Бонус:

1. Перевод статьи о новых данных и клинических аспектах, касающихся механизма действия эрибулина (оригинал - здесь)
2. Выступление Л.Г. Жуковой о применении эрибулина в реальной клинической практике при терапии метастатического РМЖ.