Эрибулин
HSO talks![](/file/8533444790b71eaf6f759.jpg)
Скачать шпаргалку можно здесь.
Материал подготовила: Элина Добросоцкая
Редактор: Ангелина Годына, Ирина Гридина
Иллюстрации: Настя Казанцева
![](/file/6061bff2c2ca40e07c82a.png)
“Мы живем на тихом островке невежества посреди темного моря бесконечности, и нам вовсе не следует плавать на далекие расстояния…”
Г. Лавкрафт.
…но в борьбе с онкологией даже ради небольшого лучика надежды иногда приходится заплывать очень далеко.
Всё началось в 1985 году, когда ученые Hirata и Uemura изучали свойства галихондрина В, выделенного из морской губки. Оказалось, что вещество обладает выраженной противоопухолевой активностью.
Довольно быстро этим открытием заинтересовался Национальный институт рака и даже выделил приличную сумму на то, чтобы доставать губки со дна морского (мероприятие было технически сложным и дорогим, а губки требовались в большом количестве).
Эта история могла на этом и завершиться, если бы в 1998 году доктор Йошито Киши из Гарварда не получил полностью синтетический галихондрин В, который привел к открытию и разработке известного всем онкологам лекарства - эрибулина (в то время называвшийся препаратом E7389).
Что за зверь?
Эрибулин (эрибулина мезилат, или Халавен) является упрощенным (но более эффективным) синтетическим аналогом галихондрина В ー натурального вещества, выделенного из той самой морской губки. Он относится к нетаксановым ингибиторам микротрубочек и обладает несколькими интересными и не до конца изученными механизмами действия, которые отличают его от остальных препаратов, воздействующих на эти структуры клетки.
![](/file/65eb48bd91d53dbf5ae53.png)
Антимитотический механизм действия заключается в том, что эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя при этом на фазу укорочения. В результате формируются тубулиновые агрегаты, не обладающие функциональной активностью, что, в свою очередь, приводит к блокаде клеточного цикла в фазах G2/M и нарушению формирования митотических веретен.
Для начала нужно вспомнить, что микротрубочки ー это внутриклеточные структуры, состоящие из белковых нитей тубулина. Вместе с другими элементами цитоскелета они являются каркасом, который определяет форму клетки, а также выполняют роль своеобразных "рельсов" для внутриклеточного транспорта; клетка может очень быстро собирать (фаза роста) и разбирать (фаза укорочения) микротрубочки в зависимости от своих потребностей. Именно из микротрубочек состоит веретено деления, необходимое для осуществления митоза.
Эрибулин вмешивается в сам процесс деления клетки, а именно в тот момент, когда необходимо "растащить" хромосомы по дочерним клеткам. Связываясь с бета-тубулином на концах микротрубочек, он заставляет клетку замереть в безуспешных попытках исправить ситуацию. После чего на помощь приходит “полиция апоптоза”, и клетке ничего не остаётся, кроме как совершить *роскомнадзор* - иными словами, прибегнуть к апоптозу.
Более подробно про микротрубочки и зоопарк других ингибиторов тубулина - в статье от Биомолекулы.
Немитотические механизмы действия эрибулина были обнаружены в доклинических исследованиях и до сих пор не являются однозначными. Их можно разделить на три категории:
1) Ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия.
Дело в том, что создаваемая опухолью враждебная гипоксическая среда препятствует противоопухолевому иммунному ответу (особенно клеточно-опосредованному). Также в суровых условиях гипоксии выживают наиболее агрессивные клетки ー такая своего рода "опухолевая Спарта". Поэтому чтобы опухоль «задохнулась», а с помощью терапии удалось добиться лучшего эффекта, нужен усиленный приток кислорода.
2) инверсия эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП).
Если кратко, ЭМП ー это процесс, ведущий к превращению клеток с эпителиальными характеристиками (в основном находятся в стационарном состоянии) в клетки с мезенхимальными характеристиками (способны к миграции и инвазии) и являющийся ключевым в метастазировании и приобретении резистентности опухоли к терапии.
3) увеличение чувствительности опухоли к гормонам вследствие фенотипических сдвигов при раке молочной железы (от люминального В к люминальному А подтипу) (исследование SOLTI-1007).
В то время как оба подтипа – и люминальный А, и люминальный В – часто являются эстроген-рецептор-позитивными, люминальные А опухоли обычно менее агрессивны и более гормонально чувствительны, что приводит к лучшему долгосрочному прогнозу.
Как выглядит?
Эрибулин представляет собой прозрачный бесцветный раствор.
![](/file/24ed7266a5d73b82bb2e3.png)
Максимальный срок хранения вскрытого флакона при 25 °С на рассеянном свету составляет 4 ч, а в условиях холодильника (2-8 °С) – 24 ч.
Где его можно увидеть?
Ареал обитания зверя сравнительно небольшой:
- местно-распространенный или метастатический рак молочной железы, пролеченный не менее чем одним режимом химиотерапии (в том числе антрациклинами и таксанами, если они не противопоказаны пациенту);
- неоперабельная липосаркома (также при отсутствии противопоказаний пациент должен получить перед этим антрациклины).
В доклинических исследованиях эрибулин продемонстрировал противоопухолевую активность против многих других злокачественных новообразований, в том числе опухолей детского возраста.
Чем опасен?
Препарат вызывает гематологическую и гастроинтестинальную токсичность, периферическую нейропатию, а также способствует удлинению интервала QT.
Очень часто (>=1/10 случаев) развиваются:
- нейтропения, лейкопения, анемия;
- снижение аппетита;
- периферическая нейропатия (особенно у предлеченных пациентов);
- тошнота, рвота, диарея, запор;
- одышка, кашель;
- алопеция;
- артралгия, миалгия, боли в спине и конечностях;
- астения, лихорадка;
- снижение массы тела.
Часто ( >=1/100, <1/10 случаев) возникают:
- различные инфекционные заболевания, развивающиеся и обостряющиеся на фоне гематологической токсичности (пневмония, кандидоз и герпес полости рта, ринит, назофарингит, инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей);
- гипергликемия, электролитные нарушения (гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);
- тромбоцитопения, лимфопения, фебрильная нейтропения.
Среди более редких нежелательных явлений были зафиксированы: септические осложнения, тромбоз глубоких вен, интерстициальные заболевания легких, почечная и печеночная недостаточность, панкреатит, ангионевротический отек.
До начала лечения важно обратить внимание на такие детали анамнеза, как:
- заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия);
- заболевания печени и почек;
- синдром врожденного удлинения интервала Q-T;
- электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия);
- предсуществующая периферическая полинейропатия 2 степени и выше;
- прием препаратов, удлиняющих интервал Q-T, в том числе предшествующая противоопухолевая терапия;
Из хороших новостей (рекомендации RUSSCO и ESMO):
- зверь не кусается при попадании под кожу и, как правило, не оказывает раздражающего или некротизирующего воздействия (но если экстравазация все же произошла, необходимо симптоматическое лечение);
- обладает низким уровнем эметогенности (рвота возникает у 10-30% пациентов), следовательно для премедикации используется только один из препаратов: дексаметазон, ондансетрон (лучше избегать у пациентов удлиненным интервалом Q-T) или метоклопрамид.
С кем не дружит этот зверь?
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, а также разводить в 5% растворе декстрозы.
При одновременном применении с препаратами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) необходимо проявлять осторожность и внимательно наблюдать за развитием возможных нежелательных явлений.
Вся необходимая информация по лекарственным взаимодействиям в химиотерапии – что с чем можно мешать, что лучше не трогать и как вести себя, если все-таки намешал и потрогал – здесь.
При одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмических IA и III классов) рекомендуется проводить мониторинг ЭКГ.
Когда нужно прекратить общение?
Препарат не следует вводить если у пациента присутствует:
- нейтропения (АЧН < 1,0);
- тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 75,0);
- негематологическая токсичность 3-4 степени.
Второе введение препарата может быть отложено максимум на неделю. Если токсичность, по причине которой было отложено введение, снизилась до 0-2 степени, эрибулин можно ввести в 15-й день. Если токсичность сохраняется к 15-му дню, введение пропускают и проводят следующий цикл не ранее, чем через 2 недели с редукцией дозы.
Изначально в редуцированной дозе препарат вводится в следующих клинических ситуациях:
- пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-49 мл/мин) - 1,1 мг/м2;
- пациентам с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) - 1,1 мг/м2;
- пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) - 0,7 мг/м2.
Драгоценный ли этот зверь?
- По данным Государственного реестра предельных отпускных цен стоимость эрибулина составляет 23794.20 руб. На один курс в среднем уходит 80 тысяч. Насколько это оправдано - решайте сами.
- Дженериков нет.
Бонус:
- Перевод статьи о новых данных и клинических аспектах, касающихся механизма действия эрибулина (оригинал - здесь)
- Выступление Л.Г. Жуковой о применении эрибулина в реальной клинической практике при терапии метастатического РМЖ.