Дисфункция трансплантата печени в отдаленном послеоперационном периоде
Малиновская Юлия Олеговна, к.м.н., гепатолог-трансплантолог, нефролог, МОНИКИ им. М.Ф. ВладимирскогоЛюбые отклонения лабораторных анализов, отражающих работу пересаженной печени, вызывает настороженность клинициста, требуют подтверждения обнаруженных изменений и немедленного выявления причин, поскольку тяжелое нарушение функции трансплантата чревато его утратой и, при невозможности или осложнениях повторной пересадки, гибелью пациента.
Своевременное выявление дисфункции трансплантата и ее причин и последующее эффективное лечение являются ключевыми моментами в предотвращении утраты трансплантата и летального исхода.
Определение
В то время как и в англоязычной и в отечественной литературе существуют однозначные обозначения для многих отдельных осложнений трансплантации печени, например, тромбоз печеночной артерии - hepatic artery thrombosis, отторжение - rejection, общепринятого определения нарушения функции пересаженной печени в отдаленном периоде вообще или в период, пока неизвестна его этиология, нет. В литературе используются такие обозначения как дисфункция трансплантата печени, liver graft dysfunction, late hepatic allograft dysfunction, chronic liver allograft dysfunction.
В собственной работе мы предложили термин, определение и критерии этого осложнения:
Поздняя дисфункция трансплантата печени (ПДТ) - это нарушение работы пересаженной печени, которое проявляется хотя бы одним из 3-х нижеследующих признаков и манифестирует на сроке более 3 месяцев после трансплантации.
Признаки следующие: повышение АЛТ, АСТ («цитолиз») и/или ГГТ, ЩФ, билирубина («холестаз») или нарушение синтетической функции (повышение МНО, снижение антитромбина III, холинэстеразы) или осложнения цирроза печени (признаки портальной гипертензии, асцит, энцефалопатия). Диагностическим порогом отклонения лабораторных показателей от нормы нами были выбраны следующие границы:
● общий билирубин >2 ВГН
● АСТ или АЛТ >1,5 ВГН
● ГГТ или ЩФ>1,5 ВГН
● МНО >1,6
Часто ПДТ бывает бессимптомной и проявляется только изменениями лабораторных показателей.
Клинические признаки присоединяются либо при тяжёлой дисфункции, приводящей к печеночной недостаточности, либо со временем, когда патологический процесс приводит к циррозу. Поэтому так важно послеоперационное наблюдение и соблюдение протокола рутинного амбулаторного обследования реципиентов.
Факторы риска и дифдиагноз
Подход к дифференциальному диагнозу причин дисфункции трансплантата меняется в зависимости от времени, прошедшего с момента операции. Вероятность манифестации вариантов ПДТ на разных сроках обусловлена их патофизиологией. Те осложнения, которые вызваны донорскими и операционными факторами возникают в первые часы и дни после операции, а те, к которым приводит длительно текущий патологический процесс, развиваются спустя месяцы или годы.
В первые часы и дни большую роль играют донорские и операционные факторы, сосудистые и инфекционные осложнения, далее с увеличением послеоперационного срока возрастает частота желчных осложнений, острого отторжения, а на поздних сроках - рецидивов основного заболевания, приобретенных патологий (неалкогольная жировая болезнь и др.), хронических алло- и аутоиммунных процессов.
Дифференциальная диагностика причин дисфункции трансплантата должна учитывать 3 важных параметра: срок после операции, анамнез (донора и реципиента) и особенности операции (см рисунок).
Если плановое обследование выявляет дисфункцию трансплантата, показан полноценный, незамедлительный, отвечающий систематическому подходу диагностический поиск ее причин. Важен тщательный анализ анамнеза реципиента в до- и послеоперационном периоде, изучение анамнеза и данных обследования донора, особенностей операции, хирургических осложнений, получаемого лечения, иммуносупрессивной терапии (схемы, доз, концентрации, вариантов индукции), а также приверженности больного к лечению и рекомендациям. Эпидемический анамнез также важен, с учетом особенностей течения инфекционных заболеваний у пациентов, получающих иммунодепрессанты.
Факторы риска дисфункции трансплантата печени:
● Донорские факторы:
○ тип донора (живой, посмертный, донор с небъющимся сердцем)
○ возраст
○ вес
○ макростеатоз донорской печени
○ инфекции
○ длительность холодовой ишемии
○ HLA
● Факторы реципиента:
○ возраст
○ показания к трансплантации
○ MELD
○ сопутствующие метаболические заболевания: ожирение, диабет, дислипидемия
○ предсуществующие антитела к HLA
○ CMV-статус (IgG)
● Операционные факторы:
○ особенности сосудистой анатомии и сложность реконструкции
○ продолжительность тепловой ишемии
○ длительность операции
○ объем трансфузии компонентов крови
○ вариант билиарной реконструкции
● Факторы послеоперационного периода:
○ рсложнения (сосудистые, билиарные, инфекционные и иммунные, и др.)
○ режим иммуносупрессии
○ комплаентность
○ профилактическая терапия
○ образ жизни и диета
Диагностика дисфункции трансплантата
На первом этапе дифференциальной диагностики ПДТ проводится одновременно УЗИ и исследование ДНК или РНК гепатотропных вирусов методом ПЦР (качественное определение), а также ИФА, если серологический статус пациента неизвестен или был отрицательным при предыдущем обследовании.
При выявлении положительной вирусной нагрузки гепатита С противовирусная терапия показана вне зависимости от стадии фиброза или активности трансаминаз и должна быть начата как можно раньше.
Цель её - избежать прогрессирования хронического гепатита или развития фиброзирующего холестатического гепатита, чреватых утратой трансплантата.
Современные схемы терапии с использованием препаратов прямого противовирусного действия высокоэффективны и безопасны у реципиентов печени в том числе. В разнообразии схем ПВТ нет препарата выбора для реципиентов, однако при лечении омбитасвиром, паритапревиром и дасабувиром с ритонавиром следует учитывать повышение концентрации такролимуса и циклоспорина, что означает необходимость коррекции дозы иммунодепрессантов. Кроме того, эта схема несовместима с эверолимусом, так же как глекапревир и пибрентасвир. Схема гразопревир+элбасвир противопоказана принимающим циклоспорин, и должна применяться с осторожностью у пациентов на такролимусе и эверолимусе.
При получении положительной ПЦР на HBV DNA и соответствующем лабораторном дообследовании показано немедленное начало противовирусной терапии аналогами нуклеоз(т)идов или пересмотр этой терапии при ее неэффективности.
Применение интерферонов для лечения как HBV, так и HDV-инфекции малоэффективно и несет риски нежелательных явлений, поэтому предпочтение отдается высокоэффективным аналогам нуклеоз(т)идов: энтекавиру, тенофовиру дизопроксил фумарату и тенофовиру алафенамиду.
Обнаружение острой инфекции вирусного гепатита Е не является однозначным показанием к противовирусной терапии, поскольку в большинстве случаев происходит спонтанная сероконверсия и элиминация вируса.
Однако, при длительном персистирующем течении может быть рассмотрена противовирусная терапия рибавирином (про гепатит Е в целом мы тоже скоро напишем :)
Изолированный CMV-гепатит является редкой формой цитомегаловирусной инфекции.
Тем не менее, даже бессимптомная виремия CMV требует назначения валганцикловира или ганцикловира в лечебных дозах, соответствующих скорости клубочковой фильтрации.
Одновременно с вирусологическим обследованием проводится УЗИ пересаженной печени, желчных протоков, допплерометрия кровотока по печеночной артерии, печеночным венам, нижней полой вене, с исследованием органов брюшной полости и их сосудов.
Ультразвуковое исследование позволяет выявить тромбоз и стеноз печеночной артерии.
Критерии постстенотического кровотока, так называемого «tardus-parvus», которые позволяют заподозрить артериальные проблемы – это снижение пиковой систолической скорости менее 48 см/с, снижение индекса резистивности до 0,5 и меньше, повышение времени систолического ускорения более 0,08 сек. Если при ультразвуковом исследовании выявлены нарушения кровотока по печеночной артерии, воротной вене, отмечается нарушение оттока по печеночным венам или сужение нижней полой вены и наличие асцита, показано томографическое исследование с контрастом. Кроме того, предел метода УЗИ ограничен диаметром долевых ветвей печеночной артерии.
Томография с контрастом может проводиться перед выполнением биопсии для исключения нарушения кровотока по ветвям печеночной артерии, которые недоступны для допплерометрии в силу их малого диаметра.
Эндоваскулярные методы применяются в качестве лечебно-диагностических при подтвержденном томографией стенозе или тромбозе печеночной артерии, сужении устьев печеночных вен, их тромбозе, steal-синдроме.
Тромбоз печеночной артерии
Является грозным осложнением трансплантации печени и, чем меньше срок после операции в момент диагностики тромбоза, тем быстрее развивается дисфункция и тем хуже результаты лечения. При отсутствии противопоказаний может быть осуществлен тромболизис, но эндоваскулярные методы (реканализация, баллонная дилатация и стентирование) имеют меньше противопоказаний и рисков осложнений. При отсутствии эффекта от процедуры может быть осуществлена попытка ревизии и реанастомозирования тромбированной артерии. При успешном вмешательстве показаны препараты нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в лечебных дозах.
Ангиография чревного ствола позволяет исключить диагноз синдрома обкрадывания селезеночной артерией печеночную (steal-синдром), как причины дисфункции. При выраженном сбросе крови в селезеночную артерию и обеднении кровотока по печеночной артерии показана эмболизация селезеночной артерии. Данная процедура приносит немедленный результат, который хорошо виден по улучшению кровотока по печеночной артерии и приводит к нормализации биохимических показателей.
К нарушению венозного оттока в отдаленном периоде после трансплантации может привести тромбоз печеночных вен или нижней полой вены, который проявляется по типу синдрома Бадд-Киари. При выявлении этого осложнения лечебная тактика определяется давностью развития и локализацией тромба, преимущественным методом лечения является консервативная терапия антикоагулянтами.
Тромбоз и стеноз воротной вены является показанием к назначению антикоагулянтов, эндоваскулярному или хирургическому лечению.
Альтернативой реканализации воротной вены является трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование.
Билиарная гипертензия
При выявлении билиарной гипертензии необходима дальнейшая инструментальная диагностика: МРХПГ или ЭРХПГ. При холестатическом типе дисфункции, необходимо проведение МРТ с МРХПГ даже при отсутствии изменений на УЗИ, посколку УЗИ имеет недостаточную диагностическую ценность в выявлении стриктур мелких протоков.
Анастомотические стриктуры чаще всего поддаются лечению малоинвазивными методами: эндоскопическая баллонная дилатация и стентирование или чрескожная чреспеченочная пункция и дренирование холедоха. После первичного стентирования стриктуры требуются повторные процедуры замены стентов. Папиллостеноз также является показанием к эндоскопическому лечению. Папиллосфинктеротомия позволяет эффективно разрешить это осложнение. После проведения лечебных процедур пациенту показан прием урсодезоксихолевой кислоты на неопределенно долгий срок с целью улучшения реологии желчи.
Выявление множественных стриктур вне- и внутрипеченочных желчных протоков может быть следствием ишемической холангиопатии или рецидива ПСХ. И та и другая патология редко поддается эндоскопическому или хирургическому лечению, более того дренажи могут обтурировать мелкие протоки, что приводит к ухудшению течения болезни. Медикаментозная терапия урсодезоксихолевой кислотой показана всем пациентам, однако ее эффективность также ограничена. Поэтому для таких пациентов единственной эффективной мерой остается ретрансплантация.
Если же вирусологическое и инструментальное обследование не выявляет патологии, показана биопсия трансплантата с выполнением патологоанатомического и иммуногистохимического исследования биоптата.
Отторжение трансплантата и рецидив болезни печени
При морфологическом подтверждении острого клеточного отторжения средней и тяжелой степени необходимо назначение пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 500-1000 мг в день 3 дня подряд, после чего возможно применение пероральных глюкокортикостероидов в снижающейся дозе, увеличение концентрации такролимуса, модификация иммуносупрессии. Резистентность к стероидам является показанием к назначению антитимоцитарного глобулина. При установлении фиксации C4d на эндотелии, эпителии желчных протоков и наличии циркулирующих донор-специфических антитела высока вероятность гуморального отторжения. В этом случае может быть рассмотрен вариант применения плазмафереза и внутривенного введения человеческого иммуноглобулина в высоких дозах (до 2 г/кг) в сочетании с ритуксимабом или без него с усилением поддерживающей иммуносупрессивной терапии, однако эффективность этих методов невысока. При прогрессирующем течении дисфункции в результате хронического отторжения должны быть установлены показания к ретрансплантации].
Одним из морфологических признаков аутоиммунного гепатита является плазмаклеточная инфильтрация. При изучении патологии пересаженной печени был выделен вариант отторжения трансплантата, также характеризующийся этим признаком. Этот тип аллоиммунного поражения был обозначен как плазмаклеточный гепатит трансплантата. Для лечения этого осложнения рекомендуют рассматривать применение стероидов и азатиоприна. Преднизолон назначают в дозе 60 мг в сутки, с одновременным или отложенным добавлением азатиоприна. Затем дозу преднизолона постепенно снижают до поддерживающей 5-10 мг в сутки.
При выявлении рецидива ПБХ показано применение урсодезоксихолевой кислоты в дозировке 15 мг/кг.
Неалкогольный стеатогепатит чаще развивается у пациентов, имевших ожирение, сахарный диабет, НАЖБП до операции, однако нередко реципиенты имеют избыточную массу в послеоперационном периоде. Кроме того, неалкогольный стеатогепатит может развиваться у пациентов с нормальным ИМТ. Поэтому, данный диагноз устанавливается морфологически. Лекарственных средств, доказавших эффективность лечении НАСГ и НАЖБП пока не найдено, однако увеличение физической активности и снижение веса способствует уменьшению воспаления и снижению стеатоза печени.
Диагноз тяжёлого алкогольного гепатита в большинстве случаев устанавливают на основании характерных лабораторных отклонений, их динамики и анамнеза. Однако, при отсутствии выраженного процесса клиническая картина может быть стертой. Патологоанатомическое исследование биоптата позволяет поставить диагноз при наличии характерных признаков (тельца Мэллори) в сочетании со стеатозом и нейтрофильной инфильтрацией, которые обнаруживаются не во всех случаях алкогольной болезни, поэтому для диагностики алкогольного гепатита крайне важен правильный сбор анамнеза.
Лекарственный гепатит
А точнее, лекарственно-индуцированное повреждение печени - может развиваться при применении любых препаратов. Среди средств, рутинно назначаемых реципиентам печени, наибольший риск несут антибактериальные и противогрибковые препараты, но и противовирусные средства и другие сопутствующие назначения могут приводить к развитию токсического гепатита. При подозрении на лекарственное поражение трансплантата нужно пересмотреть лечение, отменить не жизненно необходимые лекарства и оценивать динамику.
Неустановленная этиология дисфункции
Наибольшую проблему с точки зрения определения тактики лечения ПДТ представляют случаи неустановленной этиологии или идиопатического гепатита. Исключить несовершенство примененных диагностических методов нельзя, поэтому разделить эту группу на случаи, когда причина существует, но ее не удалось диагностировать, и случаи «идиопатического гепатита трансплантата» невозможно. В патогенезе последнего, по данным литературы, может играть роль воздействие иммунной системы на пересаженную печень в отдаленные сроки, которое не реализуется в характерную клиническую и/или морфологическую картину отторжения. Поэтому, в тактике ведения подобных случаев рассматривают усиление поддерживающей иммуносупрессивной терапии, а также назначение УДХК и контроль избыточной массы тела вместе с другими факторами риска НАЖБП.
Если, несмотря на проведение комплексного обследования, причину дисфункции установить не удалось, показано проведение повторного обследования согласно алгоритму. При сохраняющейся персистирующей ПДТ необходимо периодически предпринимать попытки установления диагноза. Также важно проводить скрининг нарастания фиброза трансплантата методом эластометрии или с помощью морфологического исследования биоптата и скрининг ГЦР с помощью УЗИ в сочетании с анализом на альфа-фетопротеин.
При прогрессировании ПДТ и нарастающем ухудшении функции трансплантата необходимо своевременно рассматривать проведение ретрансплантации.
Из настоящего и будущего гепатологии, Юлия Олеговна.
Полезные ссылки
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(12)00336-4/fulltext
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0025-7125(16)00002-X
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ajt.13749