DIES IRAES — ДЕНЬ СТРАШНОГО СУДА ДЛЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Автор: Елизавета Лукашова  

Администратор: Дарья Ведянская

Фактчекер: Ирина Горган

Лит. редактор: Алина Рассолова

Верстальщик: Анна Гусева

Когда иммунотерапия вступила в гонку с онкологическими заболеваниями, мир затаил дыхание. Это был настоящий прорыв: надежда на длительную ремиссию и даже полное излечение там, где раньше шансов практически не было. Но вместе с победами пришли и новые вызовы, а радость сменилась тревогой – врачи столкнулись с ранее неизвестными осложнениями: иммуноопосредованными нежелательными явлениями (иоНЯ).

Со временем мы научились их распознавать и лечить. Сегодня мы разберёмся, что такое иоНЯ, почему они возникают и как с ними справляться, сохраняя в приоритете жизнь и безопасность пациента.

Содержание

1. Что такое иммуноопосредованные нежелательные явления?
2. Патогенез иоНЯ
3. Виды иоНЯ
4. Частота и время возникновения иоНЯ
5. Методы диагностики
6. Лечение иоНЯ
7. Take home message
8. Что почитать?

Что такое иммуноопосредованные нежелательные явления?

Иммуноопосредованные нежелательные явления (они же иоНЯ и IRAEs) – это побочные эффекты, которые возникают из-за того, что иммунотерапия «разгоняет» иммунную систему настолько, что она начинает атаковать не только опухоль, но и здоровые ткани. Проще говоря, иммунитет выходит из-под контроля и может вызвать воспаление в любом органе (вот реально, в любом). Это может быть как лёгкий зуд, так и серьезное, угрожающее жизни состояние. Именно поэтому так важно вовремя заметить первые сигналы и начать лечение. 

Механизм возникновения иоНЯ

Если представить иммунную систему как отряд спецназа, то иммунотерапия — это дать этому отряду сверхмощное оружие и сказать: «Вперед, уничтожайте врага!». Но что, если бойцы, разгоряченные атакой, начнут стрелять по своим? Примерно так и происходит при иммуноопосредованных нежелательных явлениях. 

Почему так? 

Перекрестная реактивность. Антигены на поверхности опухолевых клеток иногда очень схожи с антигенами здоровых тканей. Иммунная система, настроенная на уничтожение, может «перепутать» свои и чужие.  

Гиперреактивность. После отключения контрольных точек (те самые PD1 и CTLA-4) Т-клетки становятся настолько агрессивными, что начинают реагировать даже на минимальные сигналы опасности, которые в норме оставались бы незамеченными. 

• активированные Т-клетки выделяют цитокины (интерферон-γ, интерлейкин-2, ФНО-α), которые привлекают другие иммунные клетки — макрофаги, нейтрофилы, В-клетки;  
• макрофаги начинают «пожирать» ткани, а нейтрофилы выбрасывают ферменты, повреждающие клетки;  
• аутоантитела (если подключились В-клетки) могут атаковать специфические белки органов, например, тиреопероксидазу в щитовидной железе или десмоглеины в коже.  

Если хотите глубже погрузиться в молекулярные дебри, кратко изложенные выше, то вот вам статья в NEJM, где всё разложено до атомов.

Какие бывают иммуноопосредованные нежелательные явления?

Назовите любой орган и я скажу вам, что он может быть мишенью иммунных клеток.

Поэтому важно быть начеку, даже если пациент жалуется «всего лишь» на усталость или высыпания. За этим может скрываться серьезное осложнение. Давайте разберем несколько примеров и посмотрим картинки, чтобы прочувствовать логику (фотоматериалы взяты из вот этого красочного руководства):

Желудочно-кишечный тракт — гастроэнтероколит.

Иммунные клетки атакуют слизистую оболочку кишечника, что вызывает боли в животе, диарею, рвоту, потерю аппетита. Уже не очень приятно, согласитесь. Держите в голове, что в тяжелых случаях воспаление может затронуть всю толщу стенки кишечника, вплоть до перфорации и развития перитонита. И станет еще страшнее. 

Легкие — пневмонит.

Пациент пожалуется вам на одышку, сухой кашель, боли в грудной клетке, а пульсоксиметром вы измерите сатурацию и увидите ее снижение. Не относитесь легкомысленно! Пневмонит может прогрессировать до тяжелой дыхательной недостаточности. 

Головной мозг — энцефалит.

Случается редко, но метко. Из симптомов: спутанность сознания, изменения поведения (пациент может быть агрессивным и угрожать жалобой не потому, что вы плохой врач, а потому, что у него энцефалит), судороги и очень часто летальный исход.

Мышцы — миозит.

Сопровождается мышечной слабостью и болью в мышцах. Если пациент занимается спортом, то он рано заметит снижение силы, расстроится и пожалуется вам на это. Не пренебрегайте тревогами пациента и обследуйте.

Гипофиз — гипофизит.

Из названия понятно, что это воспаление гипофиза, которое приводит к его дисфункции и обширному спектру симптомов гипопитуитаризма: слабость, гипотония, тошнота, сонливость, потеря либидо, эректильная дисфункция. А еще возможен масс-эффект и, например, выпадение полей зрения. 

Щитовидная железа — аутоиммунный тиреоидит.

Классическое течение включает три стадии:

1. Тиреотоксическая фаза, когда происходит разрушение тиреоцитов и выброс гормонов, что приводит к симптомам гипертиреоза, таким как тахикардия, потливость, тревожность и другие.
2. Эутиреоз, когда уровень гормонов временно нормализуется и может казаться, что все прошло. Но это ловушка…
3. Гипотиреоз. На финальной стадии функциональная ткань щитовидной железы полностью истощается, выработка гормонов прекращается, что приводит к характерным симптомам: слабости, сонливости, увеличению массы тела и даже развитию депрессии. 

Печень — гепатит.

Может протекать бессимптомно, проявляясь только повышением печёночных ферментов (АЛТ/АСТ). В тяжёлых случаях развивается желтуха и печёночная недостаточность, потенциально приводящая к летальному исходу.

Кожа — дерматит.

Проявления варьируют от лёгкой сыпи, зуда и эритемы до буллёзных форм, клинически напоминающих токсический эпидермальный некролиз. Особую опасность представляют поражения слизистых оболочек. 

Почки — нефрит.

Все логично: повышение креатинина, снижение СКФ. Даже если он протекает бессимптомно, снижение СКФ может потребовать редукции доз препаратов, если пациент получает комбинированную химиоиммунотерапию.

Сердце — миокардит.

Редко, но чрезвычайно опасно. Часто развивается молниеносно: пациент в межкурсовом периоде даже не успевает понять, что происходит. Может проявляться аритмиями, болью в груди, снижением фракции выброса. 

Таким образом, патогенез иммуноопосредованных осложнений становится вполне очевидным. При этом спектр возможных нежелательных явлений поистине огромен — от легких преходящих реакций до жизнеугрожающих полиорганных поражений. Подробнее прочитать можно в клинических рекомендациях RUSSCO.

Картинка, чтобы окинуть взглядом спектр иоНЯ

Кстати, оценка степени тяжести всех иммуноопосредованных нежелательных явлений проводится по шкале CTCAE (что, конечно, ни для кого не новость). 

Частота и время возникновения иоНЯ

Вы можете спросить: «Зачем мы это обсуждаем? Какова вероятность, что мне придётся с этим столкнуться?» Отвечу прямо — вероятность крайне высока. Но давайте обратимся к конкретным доказательствам и проанализируем цифры.

Согласно различным исследованиям,

частота иоНЯ любой степени тяжести при монотерапии ингибиторами контрольных точек колеблется в широких пределах — от 15% до 90%.

При этом тяжелые иоНЯ, требующие назначения иммуносупрессии и временного прекращения или отмены лечения, встречаются у 0,5-13% пациентов. Как отмечает NCCN, такой значительный разброс показателей связан с проблемами регистрации подобных осложнений. Например, повышение уровня трансаминаз часто фиксируется без указания связи с иммунотерапией, а о многих бессимптомных случаях мы вообще остаемся в неведении. 

Кстати, что еще интересно, в этом же исследовании авторы обнаружили, что риск серьезных побочных эффектов от ипилимумаба (анти-CTLA-4 препарат) зависит от дозы. При увеличении дозы с 3 мг/кг до 10 мг/кг вероятность тяжелых осложнений выросла с 7% до 25%, в основном из-за учащения случаев диареи.

Однако у ниволумаба (анти-PD-1 препарат) такой зависимости не обнаружили: повышение дозы с 0,3 мг/кг до 10 мг/кг не привело к росту тяжелых токсических реакций. Аналогично, у пембролизумаба (тоже анти-PD-1) частота серьезных побочных эффектов была примерно одинаковой при дозах 10 мг/кг (каждые 2–3 недели) и стандартной 2 мг/кг (каждые 3 недели).

Уверена, цифра в 90% говорит сама за себя, а мысль о потенциально фатальных исходах некоторых осложнений должна оставаться в фокусе вашего внимания.

Что касается сроков возникновения IRAEs, то здесь нет единого правила — данные различаются в зависимости от конкретного препарата и даже нозологии. Но давайте обратимся к графикам, чтобы получить хотя бы примерное представление о временных рамках возможных осложнений.

Группа исследователей проанализировала динамику развития токсических реакций при применении ипилимумаба, включая кожные, гастроинтестинальные и печеночные осложнения, а также гипотиреоз.

Согласно полученным данным, кожные реакции проявляются раньше других видов токсичности, в то время как гастроинтестинальные нарушения характеризуются наибольшей степенью тяжести.

Эти наблюдения находят подтверждение в других исследованиях — в частности,

Полученные результаты подчеркивают необходимость тщательного мониторинга пациентов, особенно в отношении гастроинтестинальных проявлений, которые не только отличаются высокой степенью тяжести, но и часто становятся причиной прекращения терапии.

В другом исследовании, посвященном применению комбинации ниволумаба с ипилимумабом при меланоме, были проанализированы сроки возникновения иоНЯ. Как видно из box-plot, кожная токсичность снова развивалась раньше всех.

Можем ли мы предупредить или хотя бы очень рано выявить иоНЯ?

Предупредить – вряд ли. Никто из наших пациентов не застрахован от данных осложнений, но ряд обследований до и во время иммунотерапии позволяет нам индивидуализировать подход к каждому пациенту и рано выявить злосчастные IRAEs.

Банально, но важно — сбор анамнеза. Необходимо уточнить наличие сопутствующих заболеваний, особенно аутоиммунных или воспалительных патологий, которые могут обостриться на фоне иммунотерапии (например, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и др.). 

Лабораторные исследования:

• общеклинический анализ крови с оценкой показателей воспаления (СОЭ, С-реактивный белок);
• биохимический анализ крови; 
• гормональные показатели, а именно функция щитовидной железы (согласно российским клиническим рекомендациям, на первом этапе оценивается только уровень ТТГ, а при его отклонении от нормы дополнительно исследуются свободные фракции Т3 и Т4);
• общий анализ мочи;

ВАЖНО! Тест на беременность всем женщинам детородного возраста.

Инструментальные методы:

• КТ органов грудной клетки без контраста или рентген для исходной оценки лёгочной ткани (но часто это исследование уже выполняется пациенту на этапе диагностики распространенности опухолевого процесса).
• ЭКГ и эхокардиография с оценкой фракции выброса левого желудочка.
• Оценка неврологического и психического статуса:
• важно зафиксировать исходный уровень когнитивной функции, неврологических симптомов и психоэмоционального состояния для последующего сравнения при появлении неврологических иоНЯ.

Этот минимальный необходимый диагностический объем следует расширять в соответствии с индивидуальными показаниями и оценкой рисков каждого конкретного пациента, не забывая при этом о важности привлечения профильных специалистов для консультативного сопровождения.

Не забываем обследовать наших пациентов и в процессе лечения. Частота обследований адаптирована по материалам RUSSCO.

Как лечить иоНЯ?

Мы не будем разбирать все особенные ситуации, а поговорим только о базовых принципах терапии IRAEs.

Алгоритмы ESMO предлагают разделить все лечение иоНЯ на 4 шага. 

Шаг 1. Диагностика и определение степени тяжести. 

Важно обращать внимание на все жалобы пациента, проводить тщательный осмотр и вдумчиво анализировать все результаты обследований. Определив иоНЯ, градируем по CTCAE v. 5.0. Спойлер: от этого будет зависеть наше лечение и возможность продолжения терапии. 

Шаг 2. Дифференциальная диагностика и проведение обследования перед началом иммуносупрессивной терапии.

Помните, что пациент с онкологическим заболеванием все еще человек, и его состояние может быть обусловлено не нашим лечением, а самостоятельным заболеванием. 

Объем обследований, который необходимо назначить пациенту, напрямую зависит от того, какое иоНЯ вы подозреваете. Не будем подробно останавливаться, иначе это будет very long-read. Опирайтесь на логику (если подозреваете гастрит, то назначьте ЭГДС, а если панкреатит, то УЗИ ОБП, а еще амилазу и липазу крови), а еще заглядывайте в гайдлайны (сегодня я пиарю рекомендации RUSSCO, но там и правда все круто расписано). 

Шаг 3. Выбор подходящей стратегии иммуносупрессии при иоНЯ ≥ 2 степени тяжести

В лечении IRAEs применяется ступенчатый подход. Что это значит? Постаралась изобразить наглядно. 

Важные пункты:

• Вы можете использовать любой ГКС при терапии иоНЯ. Главное, не забудьте перевести дозы в эквивалентные тем, что указаны на лестнице выше. Для этого оставляю калькулятор.
• Все или ничего. Иммуноонкологические препараты (кроме интерферонов, но о них сегодня не говорим) не редуцируются в дозировках. Либо продолжаем в полном объеме, либо убираем совсем.
• Глюкокортикостероиды пациент получает не менее 1-го месяца с последовательным снижением дозировки. При этом важно контролировать самочувствие пациента и анализы, так как возможен рецидив симптомов иммуноопосредованного нежелательного явления (ну и про побочки самих ГКС не забываем).
• Когда вы переходите к 4-ой ступени терапии и назначаете, например, цитостатики, терапия ГКС продолжается, и не обрывается резко (помним про синдром отмены).
• Иммунотерапию возобновляем после разрешения иоНЯ до 1-ой степени и ниже.
• Максимальный перерыв в лечении — 3 месяца, либо с иммунотерапией прощаемся навсегда.
• К моменту возобновления иммунотерапии суточная доза преднизолона не должна превышать 10 мг (или эквивалентной дозы других глюкокортикостероидов). Однако при этом категорически недопустимо ускорять снижение дозы ГКС только ради соблюдения упомянутого трехмесячного ограничения! 

Шаг 4. Оценка состояния через 72 часа для коррекции лечения

Если спустя 72 часа терапия не принесла результатов, необходимо переходить на следующую ступеньку в нашей замечательной лестнице. 

Take home message 

• Механизмов возникновения иоНЯ множество, но ключевые — это перекрестная реактивность и гиперреактивность.
• IRAEs могут затрагивать практически любой орган с соответствующими клиническими проявлениями: от незначительных до фатальных.
• Разные иоНЯ развиваются в разное время. Это важно знать, чтобы ориентироваться, когда важнее всего обращать внимание и спрашивать пациента о тех или иных симптомах.
• Нужно тщательно и регулярно обследовать пациентов, максимально индивидуализируя подход к каждому из них.
• В лечении иммунопосредованных нежелательных явлений используется ступенчатый принцип терапии в зависимости от изначального грейда НЯ и эффективности терапии. 

Какие гайдлайны использовать? Где прочитать об алгоритмах лечения отдельных иоНЯ?

1. https://www.rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-15.pdf — рекомендации RUSSCO. 
2. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.01440 — ASCO гайдлайн.
3. https://www.eviq.org.au/clinical-resources/side-effect-and-toxicity-management/immunological/1993-management-of-immune-related-adverse-events — удобные обновляемые таблички.
4. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04187-4/fulltext — ESMO гайдлайн.
5. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf — непревзойденный NCCN.
6. https://forteca.ru/uploads/rukovodstvo-po-korrekcii-immuno-oposredovannyh-nezhelatelnyh-yavlenij-pri-primenenii-immunoterapii.pdf — красивое красочное руководство (мне понравилось).