Circulating Tumor DNA & MRD в колоректальном раке

Автор - Анна Отмахова

Фактчекер - Гузель Рафикова

Администратор - Полина Наймушина

Редактор - Алина Рассолова

Верстальщик - Рита Гилева

Что такое circulating tumor DNA и MRD: краткий экскурс

Сirculating tumor DNA (сtDNA) – это части опухолевой ДНК, не связанные непосредственно с клеткой. Они находятся в кровотоке в свободном плавании. Существует и более широкое понятие – cell-free DNA (cfDNA). Это фрагменты ДНК из клетки любого вида в не связанном с ней состоянии. Опухолевая ДНК оказывается в крови вследствие клеточного апоптоза, некроза. 

Molecular/Minimal residual disease (MRD) – молекулярная, или минимальная, остаточная болезнь – наличие в организме остаточных опухолевых клеток после проведённого радикального (как нам кажется) лечения. Присутствие MRD можно установить как раз с помощью ctDNA. 

Как используют ctDNA в колоректальном раке?

Одна из наиболее осязаемых точек приложения ctDNA в колоректальном раке – применение её в качестве прогностического маркера, который определяет необходимость адъювантной терапии у каждого отдельного пациента и позволяет выбрать более персонифицированную тактику.  

Напомним, что адъювантная химиотерапия проводится в целях “профилактики” рецидива заболевания. При этом всегда будет часть пациентов, у которых рецидив и так не случится, но мы их все равно отправляем на адъювант.

На сегодняшний день мы пользуемся оценкой факторов риска для решения вопроса о необходимости проведения адъюванта для II стадии. Это такие факторы, как: 

– pТ4; 

– кишечная обструкция или перфорация перед операцией; 

– исследование менее 12 лимфоузлов; 

– периневральная или лимфоваскулярная инвазия; 

– низко- или недифференцированная опухоль; 

– tumor budding Bd3 grade. 

– микросателлитная стабильность (MSS) при наличии других факторов риска

Оценка ctDNA после хирургического лечения может стать новым способом определения наличия MRD и необходимости проведения адъювантной химиотерапии. В среднем анализ проводится через 4 и более недели после вмешательства. Возможность такого подхода рассматривается в ряде крупных исследований.

Одним из таких исследований является DYNAMIC trial. В нём группе пациентов со II стадией КРР и наличием факторов риска, по которым решение принималось на основании ctDNA, гораздо реже требовался адъювант (15.3% против 27.9% в группе стандартных факторов риска). При этом существенных различий в безрецидивной выживаемости не отмечалось.

Что делать с теми, у кого нет стандартных факторов риска для назначения адъюванта, но есть ctDNA? На этот вопрос хотели найти ответ в COBRA trial. Первичная конечная точка исследования – исчезновение ctDNA после 6 месяцев адъювантной терапии. После включения 596 пациентов в исследование наличие ctDNA после операции обнаружено у 16 пациентов. Из 9 пациентов в группе химиотерапии клиренс ctDNA отмечен только у 11%(1 из 9), а среди 7 пациентов из группы наблюдения – у 43% (3 из 7) (p=0,98), то есть уровень ctDNA снижался даже быстрее. В связи с недостигнутой первичной конечной точкой исследование было остановлено. И для II стадии без факторов риска, но с наличием ctDNA назначение адъюванта пока ставится под сомнение.

Ретроспективное исследование PEGASUS trial показало прогностическое значение циркулирующей опухолевой ДНК в отношении риска рецидива рака толстой кишки III и II стадии (при pT4). В нем выбор адъюванта был обусловен наличием или отсутствием ctDNA: CAPOX для ctDNA+ и CAPE (капецитабин в монорежиме) для ctDNA-. Также был затронут вопрос, что делать с теми пациентами, у которых ctDNA сохраняется после адъюванта. В исследовании им проводили интенсификацию лечения. Тем, кто получил CAPOX, в качестве интенсификации проводили FOLFIRI. И у 48% пациентов из этой группы все же произошла конверсия в ctDNA -.

Пациенты со II–IV стадией КРР после радикальной операции включались в GALAXY study (из исследования CIRCULATE Japan). В нём также обозначается роль ctDNA в качестве прогностического маркера. Наличие ctDNA ассоциировано с уменьшением безрецидивного интервала.

Исследование II фазы DYNAMIC-Rectal подняло вопрос о назначении адъюванта после проведения неоадъювантной химиолучевой терапии с последующей операцией для местно распространенного рака прямой кишки на основании ctDNA. Это позволило снизить частоту назначения адъюванта с 77% до 46%. Исследователи получили разницу 6% между группой стандартного подхода (76%) и ctDNA-guided (82%) в 3-х летней безрецидивной выживаемости.

Хотя уже накоплен большой пул данных о роли ctDNA, стандарт оценки этого показателя всё ещё не определен. Сейчас существует несколько платформ, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки. На результат может повлиять тип пробирок, реагенты, время от забора материала до его анализа.

Take-home message 

сtDNA – это части опухолевой ДНК, не связанные непосредственно с клеткой и находящиеся в крови. MRD – молекулярная, или минимальная, остаточная болезнь, наличие которой можно установить с помощью ctDNA. 

ctDNA для локализованного рака толстой кишки после хирургического лечения уже можно называть сильным прогностическим маркером рецидива заболевания.

В колоректальном раке II-III стадии после проведённого хирургического лечения анализ на ctDNA потенциально может определить необходимость проведения адъювантной терапии, выбрать схему и интенсифицировать лечение при необходимости.

Пока не определен стандарт оценки ctDNA, что ограничивает его применение в настоящее время.

Спасибо, что дочитали, и хорошего дня!