Цетуксимаб

Скачать шпаргалку можно здесь.

17 апреля - день рождения Жоржа Кёлера, немецкого биолога и иммунолога, подарившего миру (в прямом смысле - отказавшись от патента и возможности заработать на этом миллиарды) технологию создания моноклональных антител. Совместно с Сезаром Мильштейном он изобрел способ объединять здоровые лимфоциты с опухолевыми клетками, чтобы получить бессмертные линии. Это позволило получать моноклональные антитела практически в неограниченных количествах.

В 1984 году Кёлер вместе с Мильштейном получили за открытую технологию Нобелевскую премию. Про историю этого удивительного открытия, перевернувшего онкологический (и не только) мир вы можете прочитать здесь, а погрузиться в мир моноклональных тел (и не утонуть) поможет спецпроект от Биомолекулы.

Важнейшее преимущество антител, которого так не хватает большинству противоопухолевых препаратов, - свойственная им строгая специфичность и способность связываться только с конкретной молекулой.

Сегодня в Бестиарии - зверь необычный и выведенный в лаборатории специально. В отличие от неразборчивых цитостатиков, которые бросаются на всё, что делится, наш зверь выдрессирован для нападения на конкретного противника.

Что за зверь?

Цетуксимаб (или Эрбитукс) - представляет собой химерное моноклональное антитело, отгносящееся к классну IgG1, специфично связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR, он же ErbB-1 - трансмембранный рецептор из семейства ErbB, к которому относится и известный всем HER2).

Это лекарство является таргетным - его действие направлено на определенную цель (таргет), в данном случае - на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), расположенный на поверхности ряда опухолевых клеток. Активация сигнальных путей EGFR запускает в опухолевой клетке цепочку молекулярных событий, которые “ломают” механизмы апоптоза и придают опухоли такие черты, как неконтролируемое деление, способность к инвазии и метастазированию, иногда способствуя и возникновению лекарственной устойчивости.

Цетуксимаб также “натравливает” цитотоксические иммунные клетки на экспрессирующие EGFR опухолевые клетки, вызывая так называемую антитело-опосредованную клеточную цитотоксичность.

Помимо этого препарат ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками, блокирует миграцию клеток эндотелия, вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Как выглядит?

Препарат представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Также равноэффективным и безопасным считается введение препарата 1 раз в 2 недели в дозе 500 мг/м2.

Первую дозу следует вводить медленно, со скоростью не более 5 мг/мин. Рекомендуемая продолжительность инфузии - 120 мин. Все последующие инфузии проводятся в течение 60 мин.

В случае комбинированной терапии все препараты должны вводится не ранее, чем через 1 час после окончания введение цетуксимаба.

Где его можно увидеть?

метастатический колоректальный рак с экспрессией EGFR и “диким” типом генов RAS - сначала в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином (режим FOLFIRI), или (в случае неэффективности такой химиотерапии ранее или при непереносимости иринотекана) - в монорежиме.

При этом есть данные, что при наличии операбельных метастазов цетуксимаб применяться не должен, так как его добавление к химиотерапии не приносит пользы.

местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи - в комбинации с лучевой терапией.

Здесь стоит сказать, что цисплатин с лучевой терапией по сравнению с цетуксимабом продемонстрировал лучшие результаты.

рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи - в комбинации с препаратами платины (а если пациент уже получал ранее безуспешную терапия платиной - в монорежиме).

Самым любознательным и дотошным советуем ознакомиться подробнее с результатами EXTREMEtrial (исследование, благодаря которому цетуксимаб в комбинации с платиносодержащей химиотерапией был одобрен в первой линии лечения плоскоклеточного рака головы и шеи). А потренировать навык критического чтения научной литературы на примере все того же EXTREMEtrial можно прочитав замечательный материал от Г. Чижа.

Чем опасен?

Поле боя обычно разворачивается на коже пациента, что проявляется возникающей более чем у 80% пациентов акнеподобной сыпью (макуло-папуллезными высыпаниями), которая может сопровождаться сухостью, шелушением, зудом, гипертрихозом и поражением ногтей.

Интересно, что чем тяжелее замес на этом поле боя, тем лучше - выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести процесса и общей выживаемостью больных.

Как писал Ницше, тому, кто сражается с чудовищем, следует остерегаться, чтобы самому при этом не стать чудовищем. Качество жизни пациента является очень важным критерием, который часто неоправданно выкидывается с чаши весов при принятии клинических решений. Не стоит вдохновившись информацией о лучшем ответе на лечение стремиться во что бы то ни стало ввести препарат, не обращая внимания на “мелочи” вроде страданий покрытого зудящей сыпью пациента. Здесь на помощь придут здравый смысл и грамотная сопроводительная терапия.

Памятка для пациентов по уходу за кожей во время лечения.
Гайд по сопроводительной терапии кожной токсичности от HSO talks
Рекомендации от RUSSCO по профилактике и лечению дерматологической токсичности

Не забудьте правильно оценить и описать объем поражения кожи в истории болезни - за “кожные покровы чистые, обычной окраски” в этой ситуации можно получить штраф на историю и презрительный взгляд от заведующего :)

Очень часто (≥1/10 случаев) помимо кожных реакций развиваются:

гипомагниемия (в результате нарушения реабсорбции и развивающейся тубулопатии)
инфузионные реакции легкой и средней степени тяжести
мукозиты, которые могут привести к носовому кровотечению
повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ

Часто ( ≥1/100, <1/10 случаев) возникают:

головная боль
диарея, тошнота, рвота
дегидратация и анорексия (в том числе в результате диареи и мукозита), снижение массы тела
гипокальциемия
тяжелые инфузионные реакции
конъюнктивит
утомляемость

Более редко могут возникать блефарит, кератит (в т.ч. язвенный), легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, интерстициальное заболевание легких.

До начала лечения важно обратить внимание на такие детали анамнеза, как:

нарушениях функции печени и/или почек
угнетение костномозгового кроветворения
сердечно-легочные заболевания
кератит или выраженная сухость глаз, использование контактных линз
электролитные расстройства (гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия)
заболевания и имеющиеся проблемы, связанные с кожей и ногтями (даже вросший ноготь на фоне такой терапии может стать большой проблемой)
сопутствующий прием кардиотоксичных средств (например, фторпиримидинов)
пожилой возраст
молекулярно-генетический портрет опухоли (отсутствие мутаций KRAS, BRAF, амплификации HER2, микросателлитной нестабильности).

Что еще следует учесть (рекомендации RUSSCO):

препарат обладает низким уровнем эметогенности (рвота возникает у 10-30% пациентов)
как и все моноклональные антитела, относится к невезиканатам - как правило, не вызывающим раздражения или повреждения тканей при попадании под кожу.
необходима премедикация антигистаминными препаратами и ГКС (например, хлоропирамин 40 мг в/м и дексаметазон 8 мг в/м) не менее чем за 1 час до введения препарата

С кем не дружит этот зверь?

Применение препарата в комбинации с химиотерапией не рекомендовано у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS. Почему, спросите вы?

Дело в том, что белок, являющийся продуктом экспрессии протоонкогенов RAS играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. Мутации генов RAS приводят к конституциональной активации соответствующих белков, не зависящей от сигнального пути EGFR. Добавление цетуксимаба в таком случае не принесет никакой пользы.

В комбинации с препаратами платины повышается риск серьезной лейкопении и нейтропении, что с большей вероятностью может дополниться инфекционными осложнениями, фебрильной нейтропенией и прочими радостями химиотерапевта.

Вместе с фторпиримидами цетуксимаб с наибольшей вероятностью наведет беспорядок в сердечно-сосудистой системе (повышается риск возникновения ишемии миокарда вплоть до инфаркта и застойной сердечной недостаточности) и приведет к выраженному ладонно-подошвенному синдрому.

Ну а с оксалиплатином и капецитабином (режим XELOX) чаще развивается тяжелая диарея.

Когда нужно прекратить общение?

Если развилась кожная токсичность 3-4 степени, препарат следует временно отменить (до разрешения токсичности хотя бы до 2 степени).

Если такая история случилась впервые - введение продолжается в прежней дозе. В дальнейшем возможна редукция дозы до 200 мг/м2 и 150 мг/м2 после второй и третьей реакции соответственно.

Препарат следует отменить - при развитии тяжелой инфузионной реакции - немедленно и окончательно.

При этом некоторые реакции могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу, либо представлять собой синдром возникновения цитокинов.

Также следует предупредить пациента о возможности инфузионных реакций с отсроченным началом и проинструктировать о необходимых действиях. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение АД, потерю сознания или шок. В редких случаях - приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановку сердца.

если тяжелая кожная реакция (3-4 степени по CTCAE) возникла в четвертый раз и не разрешилась до 2 степени на фоне перерыва в лечении
при возникновении язвенного кератита (тщательно оценив пользу/риск и целесообразность продолжения лечения)

Насколько драгоценен этот зверь?

По данным Государственного реестра предельных отпускных цен стоимость цетуксимаба составляет 11272.06 руб.
Дженериков нет.

Бонус:

(смотреть и слушать ведь всегда приятнее, чем читать)

Доклад М.Ю. Федянина - о “портрете” пациентов с колоректальным раком, которым можно назначить анти-EGFR препараты в первой линии
Доклад Н.П. Беляк - взгляд онколога на проблему дерматологической токсичности анти-EGFR препаратов
Разбор клинического случая дерматологической токсичности на фоне лечения анти-EGFR препаратами
Доклад Е.А. Шатохиной - взгляд дерматолога на проблему дерматологической токсичности анти-EGFR препаратов

И еще немного про разную (в том числе вызванную анти-EGFR препаратами) дерматологическую токсичность от RASSC

Материал подготовила: Элина Добросоцкая

Редактор: Ирина Гридина

Иллюстрации: Настя Казанцева

Верстка: Адэля Алиева