CREATE-X

CREATE-X или JBCRG-04 – открытое рандомизированное многоцентровое исследование III фазы, инициированное Японской исследовательской группой рака молочной железы (JBCRG). Его результаты были опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine  в 2017 году.

Пациенты с HER2-отрицательным раком груди I-IIIB стадии и остаточной инвазивной опухолью молочной железы или подмышечных лимфатических узлов во время операции были рандомизированы для получения адъювантной терапии с капецитабином или без него. Примерно у 40% была стадия IIIa или IIIb, а 32,2% имели тройной отрицательный (ER-, PR- и HER2-отрицательный) рак груди (TNBC).

Подходящие пациенты (910 человек) были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема либо капецитабина плюс стандартная терапия (455 чел.), либо только стандартной терапии (контрольная группа) (455 чел.). 

Капецитабин принимали в дозе 2500 мг/м2/день в два приема внутрь в день в дни 1–14 каждые 3 недели в течение 8 циклов.

Интересно, что на основании промежуточного анализа безопасности, было рекомендовано продлить курс терапии с 6-ти до 8-ми курсов. Хотя изначально схема лечения подразумевала именно 6 курсов капецитабина.

В качестве первичной конечной точки была выбрана безрецидивная выживаемость (DFS), вторичная - общая выживаемость (OS).

Что в итоге получилось?

Предварительный промежуточный анализ определил, что первичная конечная точка безрецидивной выживаемости (DFS) была достигнута, и исследование было прекращено досрочно.

Окончательный анализ при среднем последующем наблюдении 3,6 года показал, что 5-летняя DFS была выше в группе капецитабина по сравнению с контролем (74,1% против 67,6%; р=0,01), как и общая выживаемость (89,2% vs. 83,6%; р=0,01).

То есть абсолютное преимущество в безрецидивной выживаемости составило почти 6% (HR 0.7, CI 0.53-09, p=0.01).

Предварительно запланированный анализ подгруппы пациентов с тройным отрицательным раком молочной железы продемонстрировал, что эта подгруппа имела статистически значимое улучшение DFS (HR 0,58; CI 0,39–0,87).

Эти результаты были неожиданными, учитывая, что ранее опубликованные испытания не показали положительного эффекта от применения адъювантного капецитабина.

Однако выигрыша с точки зрения выживаемости (в том же подгрупповом анализе) для гормонпозитивных пациентов так и не было получено.

Ладонно-подошвенный синдром, наиболее частая побочная реакция на капецитабин, встречался у 73,4% пациентов.

Что все это значит?

Результаты CREATE-Х были настолько впечатляющими, что некоторые исследователи сочли их «слишком хорошими, чтобы быть правдой». Испытание проводилось в Японии и Корее, что повышает вероятность того, что различия в азиатском и неазиатском населении могут объяснить положительные результаты, и предполагает, что эти результаты могут быть неприменимы к неазиатскому населению.

Фактически, существуют известные фармакогенетические различия между азиатскими (японскими) и европейскими пациентами. Следуя аннотации к упаковке Кселоды, после перорального приема капецитабина у японских пациентов Cmax примерно на 36% ниже и площадь под кривой (AUC) на 24%, чем у пациентов европеоидной расы. Это значит, что более высокие дозировки переносятся азиатскими пациентами легче, чем европеоидами.

Исследователи продлили терапию с 6 до 8 циклов прямо во время исследования и мы не знаем, как это отразилось на результатах, ведь мощность и другие статистические параметры планировались именно для шести курсов.

Также дизайн исследования исключал пациентов с полным патологическим ответом (pCR) и, следовательно, с отличным прогнозом без дополнительной терапии. У включенных в исследование пациентов был высокий риск рецидива, соответственно, увеличение ожидаемого числа событий приводит к большей вероятности обнаружения значимой разницы. Другими словами, мы не знаем, как капецитабин работает на пациентов с полным патоморфологическим ответом.

Кроме того, CREATE-X включал пациентов с ER-положительным раком молочной железы, и введение гормональной терапии этим пациентам также могло исказить результаты.

Исследование было прекращено досрочно, что тоже не всегда хорошо отражается на достоверности результатов. Иногда досрочное прекращение исследования говорит о проблемах в его дизайне, которые стараются скрыть авторы.

Более подробно о дизайнах исследований правилах чтения статей можно узнать из вебинара Сергея Югая по критическому чтению статей:

Что со всем этим делать?

• CREATE-Х оказался положительным исследованием - его результаты были статистически значимыми для всей выборки пациентов. Однако выводы были сделаны исходя из подгруппового анализа - ведь по итогу капецитабин был рекомендован именно для ТНРМЖ, где разница была достоверной.
  Для пациентов с люминальным раком разницы в подгрупповом анализе получено не было. Поэтому для таких случаев капецитабин в адъювантной терапии не рекомендуется.
  
• Хотя наиболее впечатляющие результаты были получены в подгруппе пациентов с тройным негативным раком молочной железы, следует с осторожностью интерпретировать анализ исходя из таких данных. Уместно обсудить добавление капецитабина пациентам, которые соответствовали критериям отбора CREATE-X.

Здесь стоит сказать, что подгрупповые анализы - это трудная и тонкая материя, с которой надо работать крайне аккуратно. И доверять ей тоже можно с большим трудом - количество потенциальных ошибок в подгрупповых данных может быть очень велико. Более подробно мы говорим о коварстве подгрупповых анализах в наших статьях по статистике и на журнальном клубе (тоже, кстати, про рак молочной железы):

• Пациента следует проинформировать как об увеличении выживаемости, наблюдаемом в исследовании CREATE-Х (но не для всех!), так и об ожидаемой токсичности химиотерапии капецитабином.

Вопрос о том, по праву ли является адъювантный капецитабин стандартом лечения пациентов с остаточным заболеванием после неоадъювантной химиотерапии, остается открытым.

• Важно отметить, что рекомендуемая доза капецитабина для лечения метастатического HER-2-отрицательного рака молочной железы (2500 мг / м2 / день в разделенных дозах в течение 14 дней) связана со значительной токсичностью в неазиатских популяциях и 25 % снижение дозы обычно используется в США. Следовательно, разумно начинать с более традиционной пероральной дозы капецитабина (2000 мг / м2 / день) разделенной дозой и корректировать ее в зависимости от токсичности. Назначая препарат по данным оригинального исследовании мы рискуем сделать только хуже.

Материал подготовлен Вероникой Тулейко - врачом-химиотерапевтом клиники "Луч", выпускницей Высшей школы онкологии.