ЦИФРОВОЙ ДВОЙНИК ВО ГЛАВЕ RWE-РЕВОЛЮЦИИ

ЦИФРОВОЙ ДВОЙНИК ВО ГЛАВЕ RWE-РЕВОЛЮЦИИ



Dmitry Kulish

(завершение и интеграция некороткого сериала)

После недельных бдений и чтений завершаю некороткий ветвистый сериал про цифрового двойника и RWE-революцию. Запутавшись в сериях и приквелах, максимально плотно и когерентно соберу здесь основные мысль и пусть то, что получилось, уходит в вечность. Если кому-то что-то покажется скомканным и сбитым, то так оно и есть. Не монографию же тут в Телеге писать. Для создания хоть какой-то структуры проиллюстрирую куски текста слайдами из Сириуса.

Итак, в первой серии мы обвешали кота датчиками и стали собирать с него дюжину параметров жизнедеятельности. Потом мы организовали клуб, откуда в облако пошёл стандартизованный и нормализованный набор этих параметров на сотню котов такой же породы, живущих в похожих условиях. Потом мы организовали ИИ-анализ всех этих параметров в облаке, замостырили ИИ-СППВР и теперь быстро замечаем, если набор параметров какого-то из котов начинает нештатно отличаться от его собратьев. После этого мы начинаем спасать здоровье этого конкретного кота. А другим позволяем спокойно жить. Я называю эту историю термином «цифровой двойник». Меня за это пинают те, кому кажется, что я примазываюсь к святому и великому.

Если обобщить поступившие критические замечания (некритические тоже были), то выходит совершенно неожиданная для меня картина. Оказывается, раздаётся уже обойма грантов на «цифровых двойников» и я оказывается пытаюсь к ней примазаться со своими смешными примитивными нейронками. Оказывается, нейронка, предсказывающая только один-два параметра системы, пусть даже и котиной, не может называться «цифровым двойником», а значит, я не должен лезть в группу серьёзных людей.

Конечно, вспоминается конвенция детей Лейтенанта Шмидта, но об этом я не волнуюсь – к этому я привык. Главное, что, скромно потупив глаза и снизив напор в голосе, невозможно не поинтересоваться: а сколько же и каких параметров сложной системы должна предсказывать нейронка, чтобы получить право носить гордое имя «цифрового двойника»?

Обычно ответы на такие вопросы не поступают вовсе, ибо неприлично спрашивать у детей лейтенанта свидетельства о рождении. А тут вдруг один ответ поступил. Оказывается, ответа нет, потому что именно для ответа на этот вопрос сейчас и получаются/осваиваются гранты. Ну что ж, круг замкнулся.

Раз так, то давайте всё-таки примем моё определение «цифрового двойника», как минимальной нейронки, делающей многомерную регрессию нескольких параметров и выдающей сообщения как о нормальности параметра, так и о его корреляции с поведением остальных параметров. Если это определение вам непонятно, то возвращайтесь в первую главу к иллюстративной истории про кота.

А мы, потренировавших на котах, конечно, переходим на людей. Датчиков на них уже можно навесить массу:

1) мониторинг дюжины ключевых параметров крови, от гемоглобина и глюкозы до кортизола и других важных гормонов,

2) мониторинг кардио-параметров, от пульса и ЭКГ до стенокардии

3) мониторинг всяких мистических неврологических и биохимических штук, типа ЭЭГ, КГР, газового состава выдоха и пр.

4) разнообразные датчики разнообразного движения, от спазмов ЭМГ до гироскопа.

На этом месте академически-настроенные граждане толкнули бы лекцию часа на два про разные аспекты медтеха носимых и имплантируемых датчиков:

1) Методы детекции

2) Методы анализа данных

3) Виды сенсоров и электродов

4) Методы сопряжения и трансплантации

Я же лекцию читать не буду. Предлагаю всем желающим читать про это гугл-сколар. Кому нужно – там всё найдут. Кому не нужно – и у меня не услышат.

А я сразу перейду к тому, что же случится с человеком, который обвесил себя этими датчиками и завёл себе того самого «цифрового двойника», который он только что развил на коте. А случится с ним следующее: к нему придут представители фармотрасли соместно с руководителями здравоохранения и сделают предложение, от которого он не сможет отказаться. Именно об этом удивительном неотвратимом событии и написана вся эта простыня.

Простые наивные (и даже ненаивные) люди считают, что мы делаем цифровых двойников, чтобы спасать пациентов от каких-нибудь заболеваний. Надо всех подготовить, что первым делом будут делать предложение и приглашать на RWE-революцию. Для понимания, что это значит, обсудим две зияющих проблемы современной фармы:

1) Первая проблема заключается в том, что контроль качества не отражает вариативность партий. Иными словами, даже если мы полностью и честно отработали контроль качества и показываем паспорт качества, соответствующий всем возможным фармакопеям и фармстатьям, принятым и одобренным всеми этими организаторами здравоохранения, данная конкретная партия ЛС по-прежнему может отличаться от стандартной и делать с пациентом что-то, как минимум, непредсказуемое, а, как максимум, ещё и неприятное.

Например, народу рассказали, что дженерики лечат не так, как оригинальные препараты и совершенно неважно, что по паспорту качества они идентичны. Существует городская легенда, что у каждого производителя дженериков есть красивый блестящий цех, в котором производятся качественные препараты для США, а есть засекреченный цех на задворках, где на ржавых дверях нарисован большой крест и где неквалифицированные низкооплачиваемые работники производят в антисанитарных условиях препараты для российского и африканских рынков.

Легенда эта обросла подробностями: знаменитые врачи поставили себе в подвалах хроматографы, где убеждаются, что у каждой партии разные пики на хроматограмме, несмотря на то, что по паспорту качества они все должны быть идентичны. Забавно, что они убеждаются в этом даже для разных партий одного и того же препарата, произведённого оригинальной БигФармой, но кто ж в такие мелочи вдаётся.

Тут же рядом начинают ставить холистические биологические модели (клеточные и тканевые) и они показывают столько же раздражающий разброс активностей одного и того же препарата. «И, что особенно противно», - как говорил Жванецкий, - «Названия у них одинаковые!».

На каждой большой фарма-конференции бигфарменные оригинаторы требуют госзакупок не по паспорту качества, а по терапевтической эффективности. Но на этом месте все сконфуженно замолкают, потому что, во-первых, где же эту терапевтичекую эффективность взять, как измерить, а во-вторых, догадываются, что каждая новая партия оригинального препарата столь же неумолимо будет показывать разную терапевтическую эффективность, как и показывает разные пики на хроматограмме.

На вариативности партий ловили не только мелких производителей, но и самую рассамую бигфарму. Не хочется ворошить грязное бельё и выносить сор из избы, но ищущий обрящет истории про перенос производства эритропоэтина Амдженом из Лос-Анджелеса в Пуэрто-Рико, про удивительную вариативность третичной и четвертичной структуры ранних партий Ритуксимаба, про нештатную длину молекул тозинамерана и, конечно, про драму с иньекционным мельдонием – но не ту, что про антидопинговый скандал, а ту, что про уголовку с летальными исходами. Публика этих историй не помнит, потому что замяли, а вот профессионалы совершенно не собираются забывать… Но это только начало!

2) Есть ещё и вторая проблема, которая состоит в том, что даже качественно проведённые двойные слепые рандомизированные клинические исследования при пристальном рассмотрении вызывают массу вопросов и дают весьма спорные результаты. Например, всегда выясняется, что кто-то что-то где-то напутал в протоколе, что и неудивительно, поскольку современные GCP-исследования по сложности сравнимы с запуском космической ракеты. Об этом читайте в многочисленных разъяснениях в журнале Ланцет.

Но даже если предположить, что отдельные данные получены корректно, простор для интерпретаций они всё равно оставляют широчайший, что отражается на их креативном маркетинге при выводе в рынок. Попадают препараты не только к тем, кому предназначалось, и не только в том формате, который планировалось. Приводит это, разумеется, как к тяжёлой побочке с разными исходами, так и к пониженной, а то и вовсе отсутствующей эффективности. Снова не будем ворошить грузное бельё, но посоветуем погуглить скандалы и разоблачения по следующим ключевым словам:

1) впаривание оксиконтина,

2) озеленение ребифа,

3) хаос адуканумаба,

4) корнеринг тозинамерана со кардио-смертью многократно провакцинированного израильского мальчика Йонатана.

Короче, в фарму всё меньше верят. Ни в безопасность, ни в эффективность. Врачи начинают доверять только собственной клинической практике и всё чаще задумываются, что если уж они верят только испытаниям препарата на крупных животных, то в какой-то момент придётся перейти к самому крупному животному, то есть, человеку.

Поэтому пышным цветом бурно цветут RWD/RWE-подходы, которые заключаются в том, что активные пациенты наблюдают и изучают эффективность и безопасность ЛС на себе и когортах своих единомышленников, как происходило в дни разработки ковидных вакцин, а сейчас происходит в пациентских группах диабета, ВИЧ и неврологических заболеваний.

RWD/RWE-подход стал настолько популярными, что два года назад FDA издало специальное руководство, где сообщило, грубо говоря, что концептуально это подход отличный, а вот техническое исполнение хромает. Очень трудно стандартизировать набор данных с пациента и собрать его в надёжном месте. Как вы понимаете, именно на этих словах в далёком облаке поднимает беспокойную голову большой молодой цифровой двойник пациента.

На фармпроизводстве RWD/RWE-идеология приводит к тому, что внутрипроизводственный контроль полностью отрывается от выпускающего контроля качества и тоже начинает напоминать запуск космической ракеты. Тут, кстати, уже появляются первые цифровые двойники – их строят как для химических производств активных фармацевтических субстанций, так и отдельных ферментёром и линий розлива.

А теперь мы заканчиваем отступление от нашей основной истории про цифрового двойника и возвращаемся к добровольцам, обвешанным датчиками, и имеющим через них цифрового двойника в облаке, который постоянно сравнивается с цифровой моделью здорового человека.

Ка вы считаете, что случится, когда это чудо появится перед полчищем фармакологов, фармпроизводителей и регуляторов, изголодавшихся по надёжным RWE-данным? Правильно! Они немедленно начнут испытывать на этом герое разные партии разных лекарственных средств, как дженериковых, так и инновационных.

Сначала героев, конечно, уболтают рисковать жизнью бесплатно во благо человечества. А когда риски станут слишком очевидными, им начнут платить. И возникнет новая вредная профессия: испытатель ЛС. Кстати, она будет менее вредной чем профессия спортсмена, шахтёра, лётчика, пулемётчика и даже профессионала-мотоциклиста/горнолыжника. Но это неважно. Важно, что случится революция на трёх уровнях, причём на каждом революция будет кровавой и сокрушительной:

1) На уровне качества и безопасности ЛС произойдёт полная прочистка чакр цифрового двойника. Каждая бракованная и просто нестандартная партия будет немедленно видна в облаке и потому будет отзываться с рынка.

2) Плохая эффективность тоже станет видна! В случае разработки инновационных ЛС отпадёт необходимость в выстраивания сложного механизма рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследований: будет постепенно наращиваться применения ЛС с доказанной в доклинических исследованиях безопасностью и эффективностью во всё расширяющихся когортах добровольцев, цифровые двойники которых буду давать постоянную информацию об эффективности и безопасности.

3) Почти полностью схлопнется институт CRO и регистрации. Сегодня это массивный общественный механизм с функциями заслепления, логистики и аудита: из всех этих функций останется механистическое управление цифровыми двойниками и анализирующей их ИИ-СППВР;

4) Цена ошибки в производстве станет настолько высока, что требования к контролю производству станут невероятными – повсюду будут внедрятся цифровые двойники реакторов, ферментеров и линий с постоянным изнурительным внутрипроцессным контролем.

5) Доктора перестанут быть терапевтами, потому что не смогут конкурировать с СППВР-роботами и станут реаниматологами, которых будет вызывать робот.

6) Особенно выиграют от этой революции разработчики инновационных ЛС, которые сегодня полностью отделены от рынка артелями и кланами посредников, (типа CRO, регуляторов, организаторов здравоохранения, ЛОМ-врачами и пр), а теперь получат как возможность прямого контакта с рынком через ИИ-СППВР в облаке, так и запрос отрасли на всё новые методы высокоточного производства и контроля качества: холистические, тканевые, RWE.

А в группы испытателей ЛС будут идти всё новые пожарники, лётчики, альпинисты, ЗОЖники и прочие герои, которые итак постоянно ежедневно рискуют жизнями, так почему бы на этом ещё и не позаработать. Года через три этот процесс станет неостановимым.

Несмотря на очевидные риски и затраты такой революции, в долговременной перспективе общество выиграет, поскольку будет восстановлено доверие к фармацевтической отрасли и снижены затраты на разработку инновационных ЛС: отрасль начнёт производить большее количество жизнеспасающих ЛС с меньшими затратами и большей надёжностью.

Вот мы и сделали, дорогой читатель, полный круг: наши рассуждения о цифровом двойнике начали с мечты о спасении жизней, ранней диагностике жизнеопасных заболеваний и рекомендациях по методам терапии. Это были всем понятные и всем нужные функционалы. Затем мы пришли к непонятной и неприятной большинству RWE-революции. Странно ли это? Нет! Для того, чтобы сделать яичницу, надо разбить яйца. Конструктивно ли это? Да! Чтобы забить гвоздь, надо сначала понять, в какую точку его забивать… Но зато завершаем мы наше путешествие в прекрасной фармацевтике будущего, где нет брокеров, посредников, решал и консультантов, а есть только разработчик и производитель, глядящие прямо в глаза цифровым двойникам: бессонным, безотказным, безошибочным и неподкупным.

В общем, дорогие разработчики носимых устройств, ИИ-СППВР и прочего цифрового здравоохранения, помните: сначала вы революционеры, а только потом будете жизни спасать. Ориентируйтесь на это в своей операционной деятельности и клинической практике.

А вам, фарма-господа и фарма-дамы, welcome to the revolution. Jocker has entered the hall.



Report Page