Что ждать при альтерации CDKN2A и CDKN2B при...глиомах с IDH - мутацией? 

Гомозиготная делеция CDKN2A/B представляет собой переломный момент в судьбе IDH - мутированной опухоли - своеобразный похоронный звон, свидетельствующий об утрате надежды на благоприятный исход, так характерный для глиомы с мутацией IDH(с)

Введение. Коротко напомню о том, как в принципе может складываться судьба пациентов с глиомами. Напомню, что главным фактором, детерминирующим прогноз пациентов, выступает мутационный ландшафт; в первую очередь статус гена изоцитратегидрогеназы (IDH), которую мы обсуждали ранее - в самом первом лонгриде об опухолях ЦНС на этом канале (к слову, думаю в обозримом будущем мы сделаем апдейт этого лонгрида)

Однако, наряду с IDH - мутацией, есть еще несколько поломок, которые детерминируют прогноз пациента и которые в принципе позволяют что - то планировать людям с этим заболеванием. Одна из таких поломок - альтерация гена CDKN2A либо же CDKN2B. В глиомах она наиболее часто приобретает вариант гомозиготной делеции, т.е. когда ген отсутствует в обеих копий одной и той же хромосомы (в нашем случае девятой).

С 2021 года статус данного гена следует учитывать, наряду с IDH (особенно в случае IDH - мутации); т.к. даже с наличием IDH - мутации, судьба пациентов с поломкой CDKN оставляет желать…лучшего(

Молекулярный контекст. Те, кто погружен в тему рака молочной железы, поджелудочной железы, знают, что CDKN2A/B кодируют “естественные” онкосупрессоры - р16, р15. р14.Их роль сводится к инактивации комплекса [циклин-зависимой киназы 4 + циклин D]. Как вы помните, это ключ к входу в синтетическую фазу клеточного цикла.

В случае с р14 - еще и выключению MDM2 - белка, состоящего в абьюзивных отношениях с р53 и мешающего последнему контролировать клеточный цикл

Как видно из картинки выше, при утрате функции CDKN2A либо CDKN2B, порог вхождения клетки в синтетическую фазу и на вечеринку под названием “репликация ДНК” оказывается гораздо ниже. В сочетании с другими поломками, присутствующими в ДНК клеток глиомы, это предрасполагает к более интенсивной пролиферации клеток и более агрессивному течению заболеваний. В теории.

Есть ли этому подтверждение?

Прогноз при поломке CDKN2A/B.

• Romain Appay et al в 2019 году выливают в свет результат огромнейшей работы по изучению судьбы 900 с лишним пациентов с grade 2 IDH - мутированной глиомой. 

Конечно, не у всех из них была поломка CDKN2A.  Однако,при мультивариантном анализе и поправки на другие факторы, способные повлиять на прогноз, поломки в указанном гене были ассоциированы с менее продолжительной выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью:

– PFS (P = 0.048; HR, 1.750; 95% CI = 1.004–3.049); 

– OS (P = 0.026; HR, 2.539; 95% CI = 1.121–5.750

Сама поломка коррелировала с более агрессивными клинико - патологическими чертами опухоли - более высоким Ki67 и митотическим индексом (что, в общем - то, закономерно, исходя из теоретических предпосылок, приведенных выше).

"-Чиж, ты зае#ал, а можно конкретнее - как различается выживаемость пациентов с астроцитомой, отягощенной поломкой CDKN2A/B???!?”

Если коротко, то гомозиготная делеция CDKN2A/B делает медианы общей выживаемости астроцитомы с мутацией IDH короче примерно на ~50% (61 против > 120 месяцев) - 68% (52 против 165 месяцев), по сравнению с пациентами без гомозиготной делеции CDKN2A/B. Такую информацию мы получаем, исходя из данных систематического обзора Victor M Lu et al от 2020 .

“- Сколько мы выигрываем,в среднем, идя на лечения глиомы с поломкой CDKN2A/B? Стоит ли это того вообще? Каков средний период нормальной жизни без дальнейшего роста опухоли мы можем ожидать?”

Судя по данным все того же систематического обзора, средняя продолжительность периода без рецидива/прогрессирования составляет около 31 месяца (в противовес 90 с лишним месяцев среди пациентов с IDH - мутацией, но без поломок CDKN2A/B)

Пара соображений в контексте представленной информации. 

Ну во первых, у меня отпал вопрос “почему выделили группу астроцитома grade IV” в 2021 году.

Прогноз такой астроцитомы все равно лучше, чем при глиобластоме, но хуже, чем при IDH - мутированной глиоме без поломок CDKN2A/B. По всей видимости, в силу того, что утрата функции онкосупрессоров р53 и Rb1 нивелирует эффект индолентного течения заболевания.

Во - вторых, поломка CDKN2A/B вносит свои коррективы в терапевтический ландшафт, который мне кажется жирным серым пятном с нерешенными вопросами:

– о том, как работает нашумевший в прошлом году ворасидениб  при этой поломке мы знаем примерно нихрена. Но у меня есть большие сомнения в том, что при поломке CDKN2A/B ворасидениб продемонстрирует такие же результаты, как в INDIGO

– как лечить пациентов с астроцитомой grade IV? Как глиобластому или как астроцитому? Сочетанный ХЛТ + темодал (EORTC NCIC.2005) или последовательное применение указанных опций, как в CATNON? Тут только ожидать и надеяться когда - нибудь увидеть поданализ CATNON в зависимости от наличия/отсутствия поломки этого гена?

– Насколько тут актуальны CDK4/6 - ингибиторы? Пока на этот счет только доклинические данные, которые побуждают подумать о клинических исследованиях. Дождемся ли?