Что у нас есть из терапии для платино - чувствительного рецидива?

Предлагаю рассмотреть два сценария - когда мы, все таки, можем попробовать платину снова, и когда ситуация пациентки диктует нам необходимость от платины воздержаться. Сегодня поговорим о первом сценарии. 

Ah shit. here we go again: химиотерапия при платино - чувствительном рецидиве раке яичника

Дуплет или моно-карбо? Первое, на что я бы акцентировал внимание, так это на целесообразности применения именно платиновых дуплетов, а не на монотерапии карбоплатином, т.к. они, судя по всему, обладают несколько большей эффективностью.

• Об этом, как было указано в прошлой части, свидетельствует мета - анализ индивидуальных данных пациенток (N = 1300) из трайлов 2 и 3 фаз, в которых оценивались и сравнивались исходы применения как моно - карбо, так и платиновых дуплетов у пациенток с рецидивирующим заболеванием.

Как ни удивительно, но в целом, можно говорить о том, что пациентки в обоих случаях живут…примерно одинаково. Во всяком случае, различия можно назвать статистически незначимыми.

Возможно, дело в недостаточной статистической мощности и умеренной гетерогенности между исследованиями, которую отмечают и сами исследователи. 

Но, вот в отношении другой конечной точки - PFS -  наблюдалось весьма приятное соотношение риска прогрессирования. которое, на мой взгляд, заслуживает хотя бы рассмотрения возможности применения дуплетов. Тут различия мне кажутся более убедительными. 

С чем сочетать платину. На этот счет, кстати, у нас есть аж несколько вариантов сочетания, некоторые из которых даже сравнивались между собой.

• А нам точно нужен паклитаксел повторно? ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial ответил на этот вопрос в далеком 2003 году утвердительно: да! 

802 пациентки из 19 центров по всему миру были включены в исследование с очень странным дизайном. Долгое время платиносодержащие режимы применялись весьма странным образом - либо в карбо моно (71%) либо карбо со всякой херней (САР/карбо плюс доксорубицин/карбоплатин и цисплатин ??(нужное подчеркнуть). Это мы сейчас, что все это - ерунда собачая, но в конце прошлого века об лишь подозревали. И решили посмотреть, что если попробовать применить схему карбоплатин - паклитаксел и насколько это будет лучше, чем то, что использовали при рецидивирующем раке яичников ранее.

И, как бы это не было неожиданно тогда, пациентки жили чуть дольше: 29 против 24 месяцев; hazard ratio [HR] 0.82, 95% CI 0.69-0.97. 

Правда, и от периферической нейропатии они тоже страдали чаще: grade 2 -4 нейропатия настигла каждую пятую пациентку, получившую паклитаксел, в сравнении со скромным 1% в группе контроля.

Но, что если нам не хочется давать таксаны снова? Например, если пациентка еще не оправилась от первой линии терапии и роняет из рук предметы, позабыла период без парастезии и онемения ладоней и стоп. Правильно - подумать об альтернативе паклитакселу в рамках платиновых дуплетов.

• CALYPSO trial. Тут столкнули лбом в прямом бою карбоплатин + паклитаксел и карбоплатин + Келикс (он же липосомальный доксорубицин) на популяции в 976 пациенток с рецидивирующим РЯ. И получили, пусть и скромное, но статистически и клинически значимые различия в выживаемости без прогрессирования:

Однако, я думаю, что во многих учреждений нашей страны и стран СНГ есть определенные проблемы с доступом липосомального доксорубицина. Поэтому, если вы не можете дать пациентке липосомальный доксорубицин с платиной, не спешите рвать на себе волосы и увольняться/отчисляться - различий в общей выживаемости между двумя режимами нет. 

К слову, медианы выживаемости в обоих случаях весьма приятные - 30,7 месяцев и 33 месяца 

Что касается переносимости - то тут уже на вкус и цвет. Келикс с Карбо давали меньшую частоту:

• grade ¾  нейтропении 35 против 46%
• полинейропатии 3 степени - 5% против 27% 
• но при этом келикс был сопряжен с более высокой частотой тромбоцитопении grade 3 - 16% против 6%

На этом прямые сравнения разных дуплетов, к сожалению, заканчиваются. Но у нас есть еще пару режимов, которые могут служить альтернативой таксанам.

• Г̶е̶й̶к̶а̶р̶б̶о̶ гемкарбо и an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG.  Сложно представить себе более эффективный режим химиотерапии в солидной онкологии для уничтожения тромбоцитов, чем сочетание гемцитабина и карбоплатина (на ум приходит только ломустин/PVC, применяемые при глиомах).

Между тем, добавление гемцитабина к карбоплатину может помочь отдалить момент прогрессирования заболевания и увеличить шансы на регресс опухолевого поражения (хотя бы частичный), о чем свидетельствуют результаты выше упомянутого исследования с участием 356 пациенток.

Однако, это достигается ценой более тяжелой и выраженной гематологической токсичности:

Обратите также внимание на дозы карбоплатина в данном исследовании - вместо привычного AUC 5 тут мы видим AUC 4. Это принципиально важный момент, так как игнорирование этого момента может привести к весьма серьезной токсичности, описанной в кейсе тут.

Можно ли снизить риски тромбоцитопении? В целях снижения риска угрожающей тромбоцитопении я часто прибегаю (в последнее время upfront) к применению split - режима - режима, при котором карбоплатин AUC4 расщепляется на два введения в 1 - и 8  - й дни цикла. Насколько это история имеет под собой эвиденс? При раке яичника - никакого, признаться честно. Но в других локализациях это вроде как ок, если судить по маленьким и старым исследованиям, проведенным:

• на популяции пациенток с раком молочной железы
• на популяции пациентов с IIIB - IV стадиями НРМЛ - тут, к слову, количество пациентов достигло 160, что, как по мне, весьма неплохо

Для самых извращенных. Помимо вышеперечисленных режимов, есть дуплеты с более сомнительным эвиденсом. Но, признаюсь честно, автор этого лонгрида такие режимы применял.

• Карбоплатин + иринотекан - весьма неожиданное сочетание, эффективность которого оценивалась в исследовании 2 фазы на азиатской популяции в 40 пациенток. 

– объективный ответ у пациенток с PFI более 6 месяцев достигнут у 52%, медиана безпрогрессивной выживаемости - 9.1 месяц, что сопоставимо с выше приведенными исследованиями (да, это непрямые сравнение, и что вы мне сделаете) 

– минусом выступает гематологическая токсичность 3 степени - нейтропения (65%), тромбоцитопения (48%), фебрилка (5%)

• Карбоплатин + топотекан - опция, про которую, на первый взгляд, лучше и вовсе забыть, сравнивалась проспективно, в рамках 3 фазы со стандартными режимами (теми, что приведены выше). Как ни странно, получены сопоставимые результаты частоты ответа (свыше 70%), PFS (примерно 10 месяцев) и общей выживаемости (25-31 месяц). 

Осталось только найти топотекан, которого уже давно нет в ЖНВЛП. В КСГ я его тоже не встречал.

Есть ли, к слову, место бевацизумабу? Если говорить о платино - содержащей химиотерапии, то есть весьма убедительный эвиденс в отношении режима карбо - пакли в небезызвестном GOG 0213, к которому мы еще вернемся при обсуждении вопроса вторичной циторедукции. 

А если бевацизумаб уже был в первой линии? Помимо прочего, повторное применение бевацизумаба - в рамках речелленджа -  оценивалось в исследовании Sandro Pignata и соавт, (2021), где пациенткам добавлялся бевацизумаб к платиновому дуплету. Сам дуплет был представлен как пресловутым карбо - пакли, так и карбо-келиксом и даже карбо (AUC 4!) - гемцитабином.

-- Пациенткам проводилось 6 циклов химиотерапии с бевом, далее бев продолжался до победного - до прогрессирования заболевания либо непереносимой токсичности в дозировке 10 мг/кг каждые две недели либо 15 мг/кг каждые 3 недели.

-- В общей популяции коллеги получили статистически и клинически значимые различия в безпрогрессивной выживаемости - она выступала первичной конечной точкой, а полученное соотношение риска прогрессирование (hazard ratio) было более выраженным, чем планировали исследователи (0,67), что меня порадовало:

Выделить группу. которая получала бы больший либо меньший бенефит, не получается - выигрывали, как будто бы, все. Вопросики только к BRCA - мутантам, но там такое количество пациенток, что адекватно судить о каких то различиях тут не приходится. 

Но, как это получается во многих исследованиях с рецидивирующим раком яичников, эскалация терапии в виде добавления бевацизумаба не привела к тому, что пациентки жили дольше (эффект последующего лечения?)

Нужно ли давать PARP - ингибиторы, если они были ранее и применялись по поводу BRCA/HRD - ассоциированного заболевания?

Речеллендж олапариба, как ни странно, изучался проспективно! - в OReO/ ENGOT-ov38. Если кратко, то речеллендж олапариба, по - видимому, может быть рассмотрен у BRCA - мутированным пациенток. Но выигрыш настолько слабый, что я бы всерьез задумался над тем, стоит ли оно вообще того…

Не говоря уже о том, что запланированное HR для первичной конечной точки в 0,5 исследователями не достигнуто. Я бы констатировал, что на момент публикации данных OreO в 2023 году исследование можно назвать отрицательным. 

Если резюмировать, то в отношении лекарственной терапии платино - чувствительного рецидива я бы придерживался следующей тактики:

• Если пациентка не страдает резидуальной нейропатией, применение карбоплатина с паклитакселом (плюс - минус бевацизумаб) выглядит наиболее простым и весьма приемлемым решением. 
• Если пациентка страдает резидуальной нейропатией и готова в#бать вам за одно лишь упоминание о перспективе повторного применения таксанов - можно порадовать ее тромбоцитопенией grade 3, ассоциированной с применением режима гемцитабин + карбоплатин.  плюс бевацизумаб - опционально. 
• Если вы счастливчик и у вас есть липосомальный доксорубицин, можно подумать о применении карбоплатина с липосомальным доксорубицином. Тут вы будете со всех сторон красавчиком - и нейропатии выраженной, скорее всего, не допустите, и немного прогрессирование отдалите. плюс бевацизумаб - опционально.
• Если пациентка очень хочет химию, но производит впечатление крайне изможденного и измученного жизнью человека/обладает выраженными сопутствующими заболеваниями либо последствиями предшествующего химиотерапевтического лечения - предложите ей карбо в моно - режиме. 

– Есть очень большая вероятность того, что это не отнимет у нее месяцы драгоценной жизни, но отдалит момент, когда она, роняя очередную красивую кружку/мучается с некупируемым кровотечением/ залетая в инфекционное отделение с фебрильной нейтропенией, начнет проклинать день встречи с вами.

• Речеллендж олапариба, на мой взгляд, будет не самой удачной идеей. А вот речеллендж бевацизумаба, если мы не рискуем отправить пациентку с инсультом/инфарктом/гипертоническим кризом или тромбозом/кровотечением в скопоромощный стационар, это кажется неплохой опцией.

В довесок - небольшая скомунниженная схема по алгоритму действий при рецидивирующем раке яичников. Я бы не воспринимал ее строго обязательной к выполнению, т.к. пациентки бывают разные и далеко не всегда их состояние и наши возможности позволяют нам идти по стрелочкам. Но это то и делает нашу работу интересной. не правда ли?

Продолжение следует.