Чи можна стару собаку навчити новим трюкам?

Сьогодні інтернет багатий на вправи та додатки покликані тренувати, розвивати, перебудовувати мозок. Всі ці методики, а також наша пам’ять, здатність навчатися, здатність мозку відновлюватися та розвиватися в тій чи іншій мірі побудовані на явищі нейропластичності. Я намагався розібратися для себе що ж це таке? Які зміни нейронів, і як саме вона викликає?

Що з цього вийшло? - читайте далі :)

Що таке нейропластичність?

Нейропластичність - це узагальнюючий термін, який описує тривалі зміни в мозку на протязі всього життєвого циклу. Це явище може розглядатися в різних масштабах - від мікроскопічних змін окремих нейронів та їх синапсів, до більш масштабних змін, таких як кортикальна реорганізація внаслідок травми. Поведінка, стимули навколишнього середовища, думки та емоції також можуть викликати нейропластичні зміни, які матимуть значні наслідки для здорового розвитку, навчання, процесів запам’ятовування та зберігання інформації, а також відновлення після пошкодження мозку.

Якщо узагальнити вищенаписане - то нейропластичність - це здатність мозку змінюватися під впливом різноманітних чинників зовнішнього середовища.

Часто в відношенні нейропластичнсті можна почути вираз “Neurons that fire together wire together.” («Між нейронами, які спрацьовують разом, встановлюється зв'язок») - цей вираз відомий також як постулат або теорія Гебба (Hebbian theory). Цю теорію ще в 1949 році запропонував канадський нейропсихолог Дональд Гебб в своїй книзі «Організація поведінки”. І хоч вираз не можна сприймати буквально, певну загальну концепцію він передає.

На клітинному рівні нейропластичність обумовленна змінами в синаптичних зв’язках між нейронами, їх здатністю посилюватися або послаблюватися, або ж здатністю нейронів утворювати нові зв’язки. Таким чином від широкого поняття нейропластичність, ми можемо перейти до більш вузького і більш конкретного - синаптична пластичність.

В загальному, синаптична пластичність, як і пам’ять, буває двох видів - короткотривала, і довготривала.

Про короткотривалу пластичність говорять протягом перших секунд - хвилин - годин після стимулу. Вона виникає внаслідок модифікації вже існуючих білків і зміни їх функціональних властивостей. Довготривала пластичність виникає за рахунок зміни експресії генів, та синтезу нових білків, і може тривати від декількох годин та тижнів - до року і більше.

Синаптичну пластичність, як правило, вивчають на активуючих синапсах гіпокампу савців, наприклад гризунів. І для цього є декілька причин. По-перше, гіпокамп бере участь в формуванні і зберіганні певних видів пам’яті. По-друге, розташування нейронів дозволяє робити зрізи гіпокампу таким чином, що більшість потрібних нервових зв’язків залишаються неушкодженими.

Перед тим як більш детально розглянути процеси які лежать в основі синаптичної пластичності, варто зробити декілька узагальнень:

1. Синаптична пластичність призводить до змін в функціях нервових зв’язків
2. Вона може призводити до змін поведінки
3. Буває короткотривалою, і реалізується за рахунок посттрансляційних змін вже існуючих білків.
4. Буває довготривалою, і реалізується за рахунок змін в експресії генів та синтезу нових білків, або навіть утворення нових синапсів між нейронами

В мозку савців синаптична пластичність обумовлена двома процесами - Long-term potentiation (LTP, Довготривала потенціація) та Long-term depression (LTD, Довготривале пригнічення). LTP i LTD це терміни які описують лише вектор змін в ефективності синапсів, самі ж процеси потенціації і пригнічення можуть мати під собою різні молекулярні механізми в різних ділянках мозку, хоч основні принципи залишаються незмінними. Найкраще ці два процеси вивчені в клітинах гіпокампу, і тому саме на їхньому прикладі ми розглянемо їх більш детально.

Long-term potentiation

LTP - це така синаптична активність, внаслідок якої виникає тривале підвищення сили синаптичного зв’язку між нейронами.

Дослідження LTP почалося в 1960х роках, з експерименту двох вчених - Terje Lomo та Timothy Bliss, які побачили, що високочастотна електрична стимуляція протягом декількох секунд може викликати покращення синаптичної передачі, що зберігається протягом днів або навіть тижнів.

Щоб розібратися з тим як виникає LTP, для початку варто згадати “гравців” які беруть участь в синаптичній передачі:

• пресинаптичний термінал -  містить везикули з нейротрансмітерами (в данному випадку глутамат)
• постсинаптичний нейрон - на мембрані якого знаходяться рецептори з якими і повинен взаємодіяти нейротрансмітер (глутамат)
• синаптична щілина - where the magic happens - місце де відбувається взаємодія рецептора та нейротрансмітера.

Для розуміння процесу довготривалої потенціації варто зосередити свою увагу на рецепторах що знаходяться на мембрані постсинаптичного нейрону, і запам’ятати деякі їх властивості.

Для нас важливі два види рецапторів АМРА і NMDA, як перий, так і другий можуть взаємодіяти з глутаматом. Важливими є наступні відмінності:

• АМРА рецептор має канал, що проникний для Na+.
• Канал NMDA рецептора крім Na+ проникний для Ca2+, але він заблокований Mg2+, і ця особливість є критичною.

Також варто запам’ятати одну абревіатуру - EPSP, або excitatory postsynaptic potential або збуджуючий постсинаптичний потенціал або ж, іншими словами -постсинаптичний потенціал, що деполяризує нейрон, і підвищує ймовірність виникнення потенціалу дії.

Тепер можна переходити до “мат частини” виникнення LTP. Події що розгортаються під час цього процесу проілюстровані на картинці, і описані нижче відповідно до порядку виникнення.

1. Пресинаптичний нейрон виділяє глутамат в синаптичну щілину. Де він(глутамат) зв’язується з АМРА і NMDA рецепторами.
2. Після зв’язування глутамату - канали рецепторів відкриваються і АМРА рецептори починають впускати в клітину Na+, викликаючи EPSP (деполяризацію клітини). При цьому, якщо постсинаптичний нейрон знаходиться в стані потенціалу спокою, то NMDA канал буде закритий іоном Mg2+ і він не буде пропускати Са2+.
   Низькочастотна стимуляція постсинаптичного нейрону не викликає деполяризацію достатньої сили для того щоб виштовхнути іон Mg2+ з каналу.
   Високочастотна стимуляція викличе EPSP (деполяризацію) достатню для того щоб зняти магнієвий блок з NMDA каналу
3. Відкритий NMDA канал почне пропускати іони Са2+ в постсинаптичний нейрон. А саме підвищення концентрації Са2+ і є тригером для виникнення LTP.
4. Са2+ є вторинним месенджером і він, активуючи різні ферменти, запускає каскад біохімічних реакцій.
5. В результаті, це призводить до встроювання додаткових АМРА рецепторів в постсинаптичну мембрану, і таким чином - підвищуючи сприятливість синапсу до глутамату посилює синаптичну передачу.

Цей механізм зумовлює зміни в синаптичній передачі які виникають протягом перших однієї - двох годин після індукції LTP.

Однак LTP має і пізню фазу, яка зумовлена змінами в експресії генів і синтезом нових білків. Пізня фаза вивчена погано, але припускають, що вона виникає через активацію фактору транскрипції CREB, який і стимулює синтез нових протеїнів. Є данні, що в пізню фазу LTP збільується також кількість і розмір синаптичних з’єднань.

Long-term depression

LTD - явище зворотнє до LTP.

LTD виникає, коли є низькочастотна стимуляція. LTD як і LTP потребує активації NMDA рецепторів і входу Са2+ в клітину. Виникне LTP чи LTD залежить від того як буде зростати концентрація Са2+ в постсинаптичному нейроні. Незначний і повільний підйом концентрації Са2+ призводить до депресії, натомість значний і швидкий - до потенціації.

LTD виникає внаслідок активації Са2+ залежних фосфатаз які від’єднують фосфатні групи з молекул-мішеней, і внаслідок цього призводять до інтерналізації АМРА рецепторів.

Як і при LTP, при LTD за пізню фазу відповідає CREB, хоч і механізми цього явища поки що не вивчені.

Spike-Timing Dependent Plasticity (STDP)

STDP або пластичність залежна від часу спайків - ще одне явище про яке не можна не згадати в контексті синаптичної пластичності. Як ми бачили вище - на те, виникне в синапсі потенціація чи депресія впливала частота стимуляції постсинаптичного нейрону. Але є ще один не менш важливий фактор - це часові відношення між активністю в пре- і постсинаптичному нейроні.

Для того щоб синаптичний зв’язок посилився - необхідно щоб після пресинаптичної активності потенціал дії в постсинаптичному нейроні виник не пізніше як через 100мс.

Депресія синапсу буде виникати у випадку, якщо постсинаптичний нейрон згенерує потенціал дії перед, або одночасно з активністю пресинаптичного нейрону.

Іншими словами синаптичний зв’язок посилюється лише тоді, коли робота саме цього синапсу викликає надпорогову деполяризацію постсинаптичного нейрону і генерацію потенціалу дії. В усіх інших випадках синаптичний зв’язок буде послаблюватися.

Таким чином STDP є механізмом змагання між синаптичнимии імпульсами. Сильніші та більш високочастотні вхідні імпульси більш ймовірно призведуть до надпорогової деполяризації клітини і виникнення потенціалу дії, а тому саме вони будуть посилені послідуючим виникненням LTP. В той час як слабкі імпульси не викликатимуть потенціал дії, а тому посилені  не будуть.

Цей процес, ще в середині 20 століття і намагався описати Гебб своєю теорією навчання і виразом “Neurons that fire together wire together”. Саме необхідність співпадіння в часі пост- і пресинаптичної активності і є основним постулатом Геббової теорії начання.

LTP як механізм зберігання інформації

Крім значної тривалості, LTP має ще декілька властивостей які роблять її привабливим механізмом для зберігання інформації

1. Наявний “індикатор співпадінь” - LTP виникає лише в тому синапсі, активність якого призводить до виникнення потенціалу дії в постсинаптичному нейроні.
2. Специфічність. Виникнення LTP обмежене лише активним синапсом, і не розповсюджється на неактивні синапси цього ж нейрона.
3. Асоціативність. Якщо один синапс слабко активуєтся в час коли сусідній синапс на цій же клітині сильно активується - LTP виникає в двох синапсах. Це часто вважають клітинним аналогом асоціативного навчання.

Очевидно, що є прірва між розумінням механізмів LTP в синапсах нейронів, і розумінням навчання, пам’яті, або інших аспектів поведінкової пластичності у савців. Але все ж, ця форма довготривалої пластичності виявляється достатньо правдоподібним механізмом виникнення тривалих змін мозку в зонах які приймають участь в формуванні певних видів пам’яті.

Підсумуємо...

• Нейропластичність - це загальний термін, який описує зміни мозку під впливом навколинього середовища, які виникають протягом всього життєвого циклу.
• На клітинному рівні нейропластичність обумовлена синаптичною пластичністю
• В мозку савців синаптична пластичність буває двох видів - довготривала і короткотривала.
• Короткотривала пластичність виникає в результаті модифікації функцій вже існуючих білків.
  Довготривала - в результаті змін в експресії генів і синтезу нових протеїнів
• В основі синаптичної пластичності лежать два різнонаправлені процеси - LTP (Long-term potentiation) і LTD (long-term depression).
• LTP виникає внаслідок швидкого і значного підвищення концентрації Ca2+ в постсинаптичному нейроні.  Са2+ входячи в клітину через постсинаптичні NMDA рецептори призводить до активації протеїнкіназ що регулюють щільність АМРА рецепторів на постсинаптичній мембрані, тим самим підслюючи відповідь постсинаптичного нейрону на глутамат.
• LTD виникає внаслідок повільного і незначного підвищення концентрації Ca2+ в постсинаптичному нейроні. Таке повільне наростання концентрації кальцію активує іншу систему ферментів, робота яких призводить до інтерналізації АМРА рецепторів - їх переходу з постсинаптичної мембрани в внутрішньоклітинні депо.
• Часові взаємовідношення між активністю пре- і постсинаптичного нейрону мають надзвичайно велике значення. Потенціація синаптичної активності виникає лише у випадку, якщо активність саме цього синапсу викликає надпорогову деполяризацію і генерацію потенціалу дії в постсинаптичному нейроні. Це явище називається STDP, і воно є субстратом теорії Геббового навчання
• Завдяки своїй тривалості, спецефічності та асоціативності - LTP розглядається як механізм що забезпечує процеси навчання та зберігання інформації нейронами мозку.

“Статую собаку новым трюками не научишь” - ви напевно чули такий вислів?Сьогодні вже стає очевидним, що це не так. Мозок надзвичайно пластична структура, яка змінюється протягом всього життя. Вчитися, набувати нові навички, і змінювати свої звички ніколи не пізно, головне постійно практикуватися і не давати своїм синапсам впадати в депресію :)

Джерела:

1. Матеріали курсу Coursera - Clinical neuroscience. Week 4
2. Neuroscience / edited by Dale Purves … [et al]. -- 5th ed. - Chapter 8
3. https://en.wikipedia.org/wiki/Neuroplasticity
4. https://en.wikipedia.org/wiki/Hebbian_theory
5. http://talkingaboutneurocognitionandlearning.blogspot.com/2014/03/brain-plasticity-history-of-concept.html

-------------------------

Автор: Максим Розяєв

За новими постами слідкуйте на телеграм каналі - GoNeuro або в моєму ФБ