Чем Отличается Аллафорте От Аллапинина

⚡ 👉🏻👉🏻👉🏻 ИНФОРМАЦИЯ ДОСТУПНА ЗДЕСЬ ЖМИТЕ 👈🏻👈🏻👈🏻

­Сравнительная эффективность и безопасность Аллапинина и
пролонгированной формы лаппаконитина гидробромида – Аллафорте, при желудочковой
экстрасистолии у больных без органической патологии сердца
Соколов С.Ф., Беляева М.М., Бакалов С.А., Голицын С.П.
Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «РКНПК»
Минздрава РФ
Лаппаконитина
гидробромид (ЛАГБ) — антиаритмический препарат, относящийся к классу IC по классификации
Vaughan–Williams [1]. Его антиаритмические свойства определяют широкие возможности
в терапии различных нарушений ритма сердца [1,2]. Хотя современный подход к
применению антиаритмических препаратов IС класса накладывает ограничение на их использование,
допуская назначение только пациентам без выраженных органических поражений
сердца [3], число таких пациентов велико. В подавляющем большинстве случаев
целью лечения служит предупреждение повторных эпизодов аритмии, что
предполагает длительное непрерывное лечение препаратом. ЛАГБ позволяет решать
эту задачу, во-первых, благодаря своей эффективности и, во-вторых, благодаря отсутствию
новых побочных эффектов, развивающихся при его длительном применении.
Тем не
менее, препарат обладает существенным недостатком, не позволяющим у части больных
в полной мере добиться желаемого антиаритмического действия или, при его достижении,
продолжить лечение [1, 2]. Речь идет о внекардиальных побочных действиях (ВПД),
связанных с влиянием на центральную нервную систему (ЦНС) (побочные эффекты
характерные для препаратов класса IС). Они проявляются такими симптомами как
головокружение, диплопия, нарушение координации движений. Все эти побочные
действия имеют отчетливую связь с дозой препарата, усиливаясь при её
увеличении, что определяет в ряде случаев невозможность достижения
антиаритмического эффекта препарата, также зависящего от дозы. Описанная
картина делает актуальной и практически значимой задачу поиска путей устранения
нежелательных побочных эффектов ЛАГБ. Одним из направлений в достижении этой
цели видится изменение лекарственной формы препарата.
При существующей
лекарственной форме препарата - Аллапинин® в таблетках, ЛАГБ,
попадая в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), относительно быстро всасывается, создавая
избыточную концентрацию в плазме крови, которая быстро снижается благодаря активному
метаболизму в печени и выведению ЛАГБ из организма. Именно избыточная
концентрация ЛАГБ определяет его побочные действия и преходящий, часто
кратковременный их характер.
Вышеуказанное
делает обоснованным предположение о том, что изменение лекарственной формы ЛАГБ
в направлении замедления высвобождения действующего вещества из таблетки,
приводящее к замедлению всасывания препарата из ЖКТ, приведет к снижению
частоты его ВПД и позволит применять более высокие дозы препарата для
достижения необходимого антиаритмического эффекта. Одновременно можно получить
пролонгированное действие препарата за счет увеличения разовой дозы, что
позволит применять его с меньшей кратностью приемов в сутки и обеспечит
удобство его использования при длительном лечении.
Данная
идея реализована в виде препарата Аллафорте® («Фармцентр ВИЛАР», Россия),
представляющего собой таблетированную лекарственную форму ЛАГБ с замедленным высвобождением
действующего вещества из таблетки. Доклинические фармакокинетические
исследования показали [неопубликованные данные], что после введения Аллафорте®
в желудок животных максимальная концентрация лаппаконитина в плазме крови оказывалась
почти втрое ниже той, которая достигалась после приема одинаковой дозы Аллапинина®. В то же время через 24 часа после приема Аллафорте® концентрация ЛАГБ
мало отличалась от таковой после приема Аллапинина®.
Настоящее исследование
преследовало целью выявить преимущества в плане частоты и
выраженности ВКД препарата Аллафорте® перед препаратом Аллапинин® в лечении
пациентов с нарушениями ритма сердца. При этом задачи исследования сводились к
демонстрации антиаритмической эффективности Аллафорте® не ниже, чем Аллапинина®
в эквивалентных дозах, при одинаковом влиянии на функцию проводящей системы
сердца и более низкой частоте и выраженности ВКД. Для решения поставленных
задач наиболее приемлемой фармакодинамической моделью признана частая
желудочковая экстрасистолия у пациентов без серьезных органических поражений
сердца, важнейшим преимуществом которой является возможность количественной
оценки выраженности антиаритмического эффекта препарата.
Исследование планировали как двойное
слепое рандомизированное перекрестное сравнение трех лекарственных форм ЛАГБ:
Аллапинин® в таблетках по 25 мг (АЛП), Аллафорте® в таблетках по 25 мг (АЛФ-25)
и по 50 мг (АЛФ-50).
В исследование включали пациентов обоего
пола (женщины с отрицательным тестом на беременность) в возрасте от 18 лет и
старше с частой желудочковой экстрасистолией (ЖЭ) (не менее 1000 эктопических
импульсов за сутки) при наличии письменного информированного согласия на
участие в исследовательском протоколе.
Критериями невключения служили органическая
патология сердца (перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная
недостаточность, пороки сердца, пролапс митрального клапана с миксоматозной
дегенерацией, первичные заболевания миокарда, гипертрофия миокарда левого
желудочка с толщиной стенок > 1,4 см); наследственные нарушения
реполяризации (синдром удлинённого и укороченного интервала

QT , синдром Бругада); проаритмическое
действие какого-либо антиаритмического препарата в анамнезе; клинически
значимые нарушения предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости,
зафиксированные на ЭКГ в покое или во время суточного мониторирования ЭКГ; тяжелые
сопутствующие заболевания с нарушениями функции внутренних органов;
декомпенсированные эндокринные заболевания. Не включали также пациентов, которые
продолжали прием антиаритмических препаратов в сроки до 7 дней перед включением
в исследование (в случае предшествующего приема амиодарона – 45 суток), а также
пациентов, у которых на этапе скрининга при пробном назначении АЛП в дозе 100
мг в сутки отсутствовал антиаритмический эффект в отношении ЖЭ, имело место удлинение
интервала

PQ более 300 мс,


QRS более 25% от
исходного или более 140 мс, проаритмическое действие препарата, или продолжение
приёма АЛП было невозможным в связи с чрезмерной интенсивностью нежелательных побочных
явлений.
Исследование состояло из двух этапов.
Первый этап — скрининг пациентов, преследовал цель выявления возможных
критериев невключения и отбор пациентов с учетом результатов пробного лечения
препаратом Аллапинин ® . На этом этапе, проходившем в условиях
стационара, выполняли лабораторные и инструментальные обследования, которые
включали клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи и тест на беременность (для всех включенных в
исследование женщин). Проводили эхокардиографическое исследование, пробу
с физической нагрузкой на тредмиле. Регистрировали ЭКГ в 12-ти отведениях и
проводили суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Результаты этих исследований
по числу желудочковых эктопических сокращений (ЖЭС) и их градации, длительности
интервалов ЭКГ и показателям функции синусового узла в последующем рассматривали
как контрольные для оценки действия изучаемых препаратов.
При
отсутствии противопоказаний к приёму ЛАГБ в условиях открытого протокола
назначали Аллапинин® по 25 мг через каждые 6 часов в течение не менее 3-х
суток. Для оценки действия препарата в последние сутки его приема регистрировали
ЭКГ в 12 отведениях и проводили 24-часовое холтеровское мониторирование. По
результатам этих исследований окончательно решали вопрос о включении пациентов
в исследование.
При определении
необходимого числа наблюдений исходили из того, что благодаря спонтанной
вариабельности желудочковой эктопической активности повторные многократные
оценки действия препарата в группе больных с имеющимся антиаритмическим
эффектом лечения выявляют хотя бы однократное его исчезновение у большой
пропорции больных, что сильно зависит от длительности наблюдения [4]. Полагали,
что в интервале времени, ограниченном 3 неделями, при изначальном 100% эффекте случайное
его исчезновение может быть определено у 20% пациентов. Таким образом,

Delta =0,2 и

Eta =0,201. Используя парный
односторонний тест для двух пропорций при нулевой гипотезе

H 0:

Delta

≤ 0 и принимая α = 0,05 и (1-β) =
0,95, имеем результат

N =29
или после округления - 30 пациентов [Statistica 8.0 (Statsoft Inc., USA)].
На этапе скрининга
был обследован 51 пациент. У 4 выявлены критерии невключения в исследование, и
6 пациентов отозвали свое согласие на участие в нем. Из 41 пациента, которым
проведено пробное лечение АЛП, антиаритмический эффект достигнут у 31 (75,6%).
У 1 пациентки оценить эффект не удалось из-за выраженных побочных действий. Из
числа 9 пациентов с отсутствием эффекта Аллапинина одна пациентка с
существенным снижением на фоне лечения числа ЖЭС и значительным субъективным
улучшением была все же включена в двойное слепое исследование. Таким образом, в
эту фазу исследования было включено 32 пациента, демографические и клинические
данные которых представлены в таблице 1.
Второй этап, проводившийся в амбулаторных условиях, —
рандомизированное двойное слепое перекрестное сравнение препаратов. Оно
предусматривало последовательное назначение каждому пациенту курса лечения каждым
из изучаемых препаратов длительностью 7 суток. Аллапинин назначали по 25 мг
через каждые 6 часов, в таком же режиме назначали АЛФ-25, а АЛФ-50 назначали по
50 мг, чередуя через каждые 6 часов прием активного препарата и плацебо. Таким образом,
АЛФ-50 назначали с интервалом 12 часов. Последовательность курсовых приемов
препаратов определялась в процессе рандомизации, которую осуществляли с учетом равной
вероятности выпадения каждой из 6 возможных комбинаций.
В период двойного слепого исследования пациенты могли
продолжать прием иных лекарственных препаратов по поводу основного заболевания.
Не допускались изменения используемой сопутствующей терапии, в том числе
дозировок препаратов и замены препаратов на иных представителей той же группы.
Не допускали применения в ходе исследования иных, кроме основного лечения,
антиаритмических препаратов, в том числе верапамила и дилтиазема даже в целях
гипотензивной терапии.
Оценку действия препаратов проводили в последние
сутки каждого курса лечения, используя в качестве методов контроля опрос
пациентов, ЭКГ в 12 отведениях и 24-часовое холтеровское мониторирование.
При опросе подробно выясняли наличие ВПД, характер их
проявлений, частоту развития, время появления после приема препарата и
продолжительность каждого из эпизодов за период текущего курса лечения, а также
предлагали пациенту оценить интенсивность каждого из этих проявлений по 10
бальной шкале. При этом различали «минимальную» (1-3 балла), «среднюю» (4-6
баллов) и «максимальную» (7-9 баллов) степени выраженности ВПД и их полное отсутствие
(0 баллов).
Электрокардиограмму
в 12 отведениях регистрировали в период 2-3-го часа после очередного приема
препаратов («пик» действия). Измеряли частоту сердечных сокращений (ЧСС),
интервалы

PQ ,

QRS и

QT . Измерения производили вручную по
трем стандартным отведениям ЭКГ при скорости записи 25 мм/с. Проводили не менее
3 повторных измерений, принимая в качестве референтной их среднюю величину. Длительность
интервала

QT определяли
в соответствии с рекомендациями

Lepeshkin



E . и


Surawics



B . [5]
в отведении, где данный интервал имел максимальное значение. Коррекцию
интервала

QT по частоте
ритма выполняли по формуле

Bazett
[6].
Холтеровское
мониторирование ЭКГ выполняли с использованием аппаратуры Астрокард® (ЗАО «Медитек»,
Россия). Контрольное исследование проводили с регистрацией ЭКГ в 12 отведениях с
наложением электродов по системе

Mazon -

Likar ,
в последующих исследованиях использовали 3-канальную запись в модифицированных
ортогональных отведениях. За весь период наблюдения (24 часа) и за каждый его час
в полуавтоматическом режиме определяли частоты ритма сердца, количество ЖЭС с
выделением числа одиночных эктопических импульсов, парных и пробежек
желудочковой тахикардии (3 и более ЖЭС кряду).
Эффективность препарата оценивали по факту подавления
желудочковой эктопической активности (эффект-неэффект). Критерием эффекта служило
снижение числа ЖЭС на фоне проводимой терапии с уменьшением общего количества ЖЭС
на 70% (по сравнению с результатами суточного мониторирования ЭКГ при включении
пациента в исследование), парных ЖЭС — на 90% и более, и полное устранение
пробежек желудочковой тахикардии (ЖТ) [7]. Критериями аритмогенного действия препарата
являлись 4-кратное и более увеличение общего числа ЖЭС, 10-кратное и более
увеличение числа парных ЖЭС или пробежек ЖТ или появление новых более высоких
градаций желудочковой эктопической активности [8].
Учитывая перекрестный дизайн исследования, сравнение изучаемых
показателей проводили в одной группе с тремя связанными измерениями. При этом в
зависимости от результатов теста Колмогорова-Смирнова на нормальность
распределения использовали дисперсионный анализ повторных измерений с учетом
поправки Bonferroni или тест

Friedman .
Сравнение пропорций проводили с использованием

Q -теста

Cochran . При необходимости сравнения показателей
во внутригрупповых выборках (анализ влияния очередности назначения препаратов) использовали
однофакторный дисперсионный анализ или критерий

Kruskal -

Wallis

при числовых
данных, а при сравнении пропорций - критерий

χ 2 для тренда. Влияние фактора времени и очередности назначения препаратов оценивали
методом анализа для перекрестного исследования [9]. Значимость различий принимали
при р < 0,05.
На этапе двойного слепого
исследования 2 пациентов выбыли: в одном случае по причине несоблюдения
протокола исследования, во втором – в связи с отказом от его продолжения.
Оценку эффективности, таким образом, проводили у 30 пациентов, полностью завершивших
исследование. Под действием всех трех препаратов наблюдали резкое снижение
числа ЖЭС по сравнению с контрольными значениями (рис 1А), которые за 24 часа
наблюдения составили для общего числа ЖЭС 10544 (7043 – 19076)(Медиана; 95%
доверительный интервал), для одиночных ЖЭС - 8029 (4784 - 11965), для парных
ЖЭС - 9 (2 - 114), и для пробежек ЖТ – 4,5 (2 - 1007).
Не было отличий ни в абсолютном числе ЖЭС с учетом их оценки отдельно для
каждой градации, ни в степени снижения числа ЖЭС по сравнению с контрольным
уровнем (табл. 2) при сравнении эффектов трех лекарственных форм ЛАГБ. Также в
каждый час исследования и в разные часы на протяжении суток не было получено
различий в числе ЖЭС между тремя лекарственными формами (рис.1Б).
В то же время у 7 пациентов на разных
этапах лечения отмечалось относительное возрастание числа ЖЭС (рис. 1А), за
счет чего происходило исчезновение антиаритмического эффекта, имевшегося при
вступлении пациентов в фазу двойного слепого исследования. Такое исчезновение
эффекта отмечено у 1 пациента на фоне лечения АЛФ-25, у 2 – на фоне АЛФ-50, у 1
– на фоне АЛП и АЛФ-25, у 2 – на фоне АЛП и АЛФ-50 и у 1 – на фоне всех трех
препаратов. В то же время у пациентки с изначально отсутствовавшим эффектом
Аллапинина, он проявился на фоне лечения АЛФ-25 и АЛФ-50, но по-прежнему
отсутствовал на фоне АЛП. Таким образом, антиаритмический эффект лечения имел
место у 25 пациентов на фоне АЛП (83,3%), у 27
на фоне АЛФ-25 (90%), и у 25 на фоне АЛФ-50 (83,3%). Различия при этом
не имели статистической значимости (

p = 0,56).
Не было значимых различий в
показателях антиаритмической эффективности как при сравнении разных препаратов,
оказавшихся по рандомизации на одинаковых стадиях очередности двойного слепого назначения,
так и при сравнении эффективности каждого из препаратов на разных стадиях очередности.
Во всех трех группах, образуемых парами препаратов, назначаемых последовательно
в прямой и обратной очередности, показатели различия эффекта и показатели временного
тренда (δ), рассчитанные по величине процентного подавления общего числа ЖЭС,
не имели статистической значимости (таблица 3).
Таким образом, не выявлено различий в
антиаритмической эффективности трех изучавшихся лекарственных форм ЛАГБ, а
также влияния на неё последовательности назначения препаратов в двойной слепой
стадии исследования.
Длительность интервалов

RR не отличалась значимо при измерениях на
фоне разных препаратов (табл. 4). Длительность интервалов

PQ ,

QRS ,

QT

и

QTc

также не имели
значимых различий при их сравнении на фоне действия каждого из препаратов (табл.
4). Длительность интервала

PQ никогда не превышала 240 мс (рис. 2), и не было ни одного случая
развития предсердно-желудочковой блокады 2 степени. Имели место 6 случаев удлинения
комплекса

QRS более, чем на 25%
от исходного. У 1 пациентки это происходило на всех трех препаратах, у 1
пациента на АЛП, и у 2 – на АЛФ-25. Однако в абсолютных значениях величина
показателя ни в одном случае не превышала допустимых 140 мс (рис. 2).
Таким образом, не выявлено различий между АЛП и АЛФ в двух
режимах его применения по их влиянию на функцию синусового узла,
предсердно-желудочкового и внутрижелудочкового проведения, а также на процессы
реполяризации желудочков.
В
общей сложности 27 пациентов имели хотя бы однократно одно из проявлений побочных
действий препаратов. В 24 случаях они возникали на фоне лечения АЛП, в 18 – на
фоне АЛФ-25, и у 15 пациентов на фоне лечения АЛФ-50. В последнем случае
частота их развития была значимо ниже, чем при назначении АЛП (табл. 5). Побочные
действия в виде головокружений, диплопии, атаксии и головной боли своим
появлением всегда были привязаны к очередному приему препаратов, отставая от
него на 30-40 минут, и исчезали через некоторое время (побочные действия с
достоверной связью с приемом препаратов). При развитии у одного пациента
нескольких из этих ПД они всегда совпадали по времени, причем наибольшую
продолжительность имели головокружения. У тех пациентов, у которых головокружения
возникали, их продолжительность не отличалась на трех препаратах (табл. 5). На
фоне приема АЛП число разных проявлений ПД у одного пациента было больше, чем
на фоне Аллафорте, но различия значимы только для пары АЛП против АЛФ-50 (табл.
5). Побочные действия у пациентов возникали не после каждого приема препаратов
и не каждый день их приема. Пересчитанные на 1 сутки число эпизодов побочных
действий представлены в табл. 5: значимое уменьшение числа эпизодов
головокружений и диплопии имело место на фоне АЛФ-25 и АЛФ-50 в сравнении с
АЛП, но в отношении атаксии и головной боли различий не выявлено, вероятно,
из-за малого числа наблюдений.

Али Капс Отзывы
Актовегин Цена Украина
Акридерм Мазь От Герпеса На Губах
Пропафенон Или Аллапинин
Как Колоть Уколы Актовегина Внутримышечно
Аллафорте: аналоги, сравнение цен, инструкция п…
Аллафорте® пролонгированная форма Лаппаконитина гидро…
Аналоги аллапинин инструкция по применению — Симптомы
Аллафорте — инструкция по применению, описание, вопр…
Чем Отличается Аллафорте От Аллапинина