Быстрое медицинское противодействие инфекционным заболеваниям: создание устойчивого потенциала посредством постоянного партнерства между государственным и частным секторами: резюме семинара.

Ссылка

• Национальные академии наук • инженерии • медицины
• КОМИТЕТ ПО ПЛАНИРОВАНИЮ СЕМИНАРОВ
• ФОРУМ ПО ГОТОВНОСТИ МЕДИЦИНЫ И ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ К КАТАСТРОФИЧЕСКИМ СОБЫТИЯМ
• ФОРУМ ПО ОТКРЫТИЮ, РАЗРАБОТКЕ И ПЕРЕВОДУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
• СОВЕТ ПО ГЛОБАЛЬНОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ
• Авторам
• 1. Введение
• ОБЕСПЕЧЕНИЕ БЫСТРОЙ И ГИБКОЙ РАБОТЫ MCM
• ОРГАНИЗАЦИЯ ОТЧЕТА
• ОБЗОР ТЕМ, ЗАТРОНУТЫХ В ХОДЕ ПРЕЗЕНТАЦИЙ И ДИСКУССИЙ
• 2. Тревожный звонок: ответные меры на вспышку Эболы в 2014 годуВЫЯВЛЕНИЕ ПРОБЕЛОВ
• 3. Готовность как вопрос национальной безопасностиЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
• ГЛОБАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РИСКОВ
• ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МИССИИ МИНИСТЕРСТВА ОБОРОНЫ
• СТРАТЕГИЯ БИОБЕЗОПАСНОСТИ
• ВОВЛЕЧЕННАЯ ИНДУСТРИЯ
• ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Печатная версия: http://dx.crossref.org/10.17226/21809

6 Разработка MCM для коронавирусов

Когда коронавирус SARS распространился по всему миру в 2003 году, он привел к более чем 8 000 случаев заболевания, почти 800 смертей и экономическому ущербу в размере 50 миллиардов долларов. В течение этого времени, по понятным причинам, наблюдался краткосрочный импульс для разработки фармацевтических препаратов для борьбы с атипичной пневмонией, сказал Том Инглсби, директор Центра безопасности здравоохранения UPMC. Однако этот импульс уже давно ослаб, и до сих пор нет доступных продуктов для лечения или профилактики атипичной пневмонии. Это представляет серьезную угрозу, поскольку вероятность повторного появления атипичной пневмонии сохраняется, будь то естественным путем или в результате несчастного случая при исследовании в лаборатории. Кроме того, не существует полного перечня того, где во всем мире ведется работа с вирусом SARS. Совсем недавно, в 2012 году, появился еще один глобально опасный коронавирус, известный как MERS, который привел к примерно 1 случаев заболевания и более 000 смертей (Maurice, 400). Как и в случае с ТОРС, спустя 2015 года после первого случая МКМ для БВРС все еще не существует.

В этой главе участники дискуссии обсудили важный период возможностей для развития и принятия мер до того, как вирус достигнет эпидемического порога чрезвычайного уровня. (Подробные технические отчеты о процессе разработки MCM приведены в конце этой главы в приложении к главе 6.) На примере коронавируса докладчики и участники представили такие важные понятия, как концепция «Единое здоровье» и необходимость постоянной оценки рисков и альтернативных вариантов продуктов для сдерживания распространения болезни.

КОРОНАВИРУСЫ

Краткую справочную информацию о коронавирусах и обновленную информацию о статусе вспышки коронавируса MERS представил Дэвид Свердлов, заместитель директора по науке Национального центра иммунизации и респираторных заболеваний при CDC (см. врезку 6-1).

ВРЕЗКА 6-1

Коронавирусы.

Инструменты адаптации: создание инструмента оценки риска коронавируса на основе IRAT

Свердлов отметил, что IRAT является очень полезным инструментом, потому что вирусов гриппа очень много, поэтому ключевой проблемой при создании полезного инструмента оценки риска коронавируса является небольшое количество выявленных коронавирусов по сравнению с ними. Кроме того, не хватало данных для классификации элементов риска и не хватало экспертов по коронавирусу для классификации. Окончательный вывод исследования заключался в том, что БВРС похож на атипичную пневмонию (особенно до того, как трансмиссивность атипичной пневмонии увеличилась на более поздних стадиях). К сожалению, по его словам, инструмент оценки риска коронавируса мало что добавил к общей оценке риска. Он подчеркнул, что оценка рисков критически важна, но они обнаружили, что IRAT не может быть адаптирован для использования с коронавирусами.

Оценка угроз коронавируса у источника

Чтобы остановить следующую вспышку атипичной пневмонии в ее источнике, мы должны знать, откуда она исходит, сказал Питер Дашак, президент EcoHealth Alliance. При финансовой поддержке Международного центра Фогарти при NIH Альянс EcoHealth стремился определить происхождение SARS в дикой природе. В то время как переход от циветт к людям представлял особый интерес, данные свидетельствуют о том, что циветты не являются диким резервуаром, а вместо этого заражаются на рынках живых животных в Южном Китае. Серологический и филогенетический анализ показывают, что летучие мыши являются носителями SARS-подобного коронавируса, который филогенетически тесно связан с вирусами SARS человека и циветты (Li et al., 2005). Вирус летучих мышей является предшественником, но это не атипичная пневмония, которая заразила людей. При финансовой поддержке Агентства США по международному развитию (USAID) Дашак и его коллеги обнаружили, что существует огромное разнообразие коронавирусов, похожих на SARS летучих мышей. Исследователи из Китая идентифицировали новые коронавирусы летучих мышей, которые более тесно связаны с коронавирусом SARS. S-белки этих вирусов летучих мышей способны связываться с ангиотензинпревращающим ферментом II человека и циветты, который является рецептором для вируса SARS (Ge et al., 2013). При финансовой поддержке NIAID EcoHealth Alliance продолжает искать эти вирусы летучих мышей по всему Южному Китаю, опрашивая и беря образцы у людей, потенциально подверженных риску (например, тех, кто торгует летучими мышами на рынках, охотится на летучих мышей, живет в пещерах) для поиска случаев распространения вируса из резервуара дикой природы.

Вспышка БВРС-КоВ

Несмотря на то, что БВРС по-прежнему представляет явную и реальную опасность для группы коронавируса, Дашак согласился с другими, что широкая общественность в Соединенных Штатах не знает о вспышке или не обеспокоена ею до тех пор, пока она не прибудет на континент (в этот момент, как правило, привлекает значительное внимание средств массовой информации). Несмотря на то, что в Соединенных Штатах было зарегистрировано два случая БВРС, вторичного распространения вируса не было. Однако Дашак предупредил, что этот вирус по-прежнему представляет значительный риск для здоровья населения.

Дикий резервуар MERS до сих пор неизвестен, продолжил он, хотя, как уже говорилось, есть веские доказательства того, что он распространен среди верблюдов по всей Саудовской Аравии и во всей Северной Африке. Тем не менее, даже это побочный эффект от истинного резервуара дикой природы, который, по некоторым данным, включает в себя и летучих мышей (Memish et al., 2013). Молодые верблюды наиболее склонны к заражению БВРС, и при рассмотрении роли скотобоен, производства верблюжьего молока, домашних верблюдов, скачек и конкурсов красоты верблюдов возникают важные вопросы о культуре и трансмиссивности вирусов. Дашак отметил, что работать в Саудовской Аравии чрезвычайно сложно из-за культурных различий и правительственных ограничений, а также во многих других местах, где появился или мог бы появиться MERS. Несмотря на то, что правительство Саудовской Аравии пригласило EcoHealth Alliance, Дашак сказал, что эти связи не являются безопасными, и для работы в нестабильных странах с важными и потенциально опасными вирусами необходимы долгосрочные, устойчивые методы.

Дашак описал моделирование экологической ниши, которое может быть использовано для определения «эпизоны» MERS, на основе данных обо всех известных резервуарах летучих мышей и данных о разведении верблюдов. Прогностическая компьютерная модель показывает, что риск передачи БВРС человеку наиболее высок не в Саудовской Аравии, а на Африканском Роге, где производится большинство верблюдов. Таким образом, именно на этом EcoHealth Alliance теперь собирается сместить свой фокус и еще раз подчеркнул проблемы, присущие работе в некоторых странах этого региона. Дашак отметил, что в тех местах, где отсутствует инфраструктура и стабильность, и где миграция животных не контролируется, мы должны больше всего беспокоиться о таком вирусе, как MERS. Он может незаметно распространяться в человеческую популяцию, становясь все более распространенным среди верблюдов и материализуясь в реальную пандемическую проблему, прежде чем мы сможем осознать это.

Оценка вирусного разнообразия

По словам Дашака, многие группы занимаются обнаружением вирусов в дикой природе. Задача состоит в том, чтобы ранжировать вирусы для последующих генетических и экспериментальных исследований, чтобы оценить дальнейший потенциал распространения вируса на человека. Ранжирование риска зоонозного потенциала новых вирусов осуществляется на основе вируснезависимых и вирус-специфических признаков (см. рисунок 6-1). Дашак предупредил, что даже с учетом этих исследований и наличия технологии моделирования в межэпидемический период наблюдается тенденция к сокращению ресурсов и их распределению в других местах, что свидетельствует об отсутствии приоритетов и долгосрочного видения.

РИСУНОК 6-1

Ранжирование риска зоонозного потенциала новых вирусов. ИСТОЧНИК: Презентация Дашака, 27 марта 2015 г.

Перейти к:

РЕАГИРОВАНИЕ НА ВСПЫШКУ АТИПИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ В 2003 ГОДУ

В ноябре 2002 года атипичная пневмония появилась в Юго-Восточной Азии и быстро распространилась, превратившись в глобальную пандемию. Большинство заболевших имели бытовые контакты инфицированных и работников здравоохранения. Фредерик Кассельс (Frederick Cassels), начальник отдела кишечных и печеночных заболеваний Отдела микробиологии и инфекционных заболеваний (DMID) в NIAID, отметил, что начало лихорадки является очень важным симптомом на этапе до передачи инфекции, а изоляция людей с лихорадкой является ключевым вмешательством для контроля распространения, сдерживая эпидемию к апрелю 2004 года.

Реакция NIAID/DMID: контракты, исследования и гранты

Кассельс пояснил, что NIAID имеет двойной мандат как в области фундаментальных и прикладных исследований, так и в области быстрого реагирования. В дополнение к множеству различных механизмов предоставления грантов, NIAID предоставляет поддержку на всех этапах разработки продукта через ресурсные центры, партнерства, контрактные ресурсы и поддержку клинических исследований (как правило, в рамках фазы II). Меры реагирования NIAID на атипичную пневмонию включали контракты, внутренние исследования и гранты. Первоначальный механизм в 2003 году заключался в быстром дополнении существующих грантов на борьбу с коронавирусом. В 2004 году было выделено около 100 миллионов долларов США в виде грантов на борьбу с атипичной пневмонией. В кратчайшие сроки были заключены контракты, в том числе три контракта на разработку вакцин и контракт на поставку моноклональных антител; Однако финансирование было предоставлено только на 4 года. Кассельс добавил, что соотношение риска и пользы меняется в ходе вспышки. Когда случаев много, риск намного выше. По мере того, как число случаев заболевания уменьшается, интерес к поиску вакцины начинает ослабевать, как подчеркивают другие, а соотношение риска и пользы меняется, что делает вакцину «более трудной продажей» с точки зрения регулирования.

Коммерческая разработка вакцины против атипичной пневмонии

«Важным фактором является не только динамичный характер угроз инфекционных заболеваний, но и динамичный характер отрасли, от которой зависит разработка этих вакцин», — сказал Мансура из Novartis. Она вкратце рассказала о программе разработки вакцины против атипичной пневмонии от имени Джеффри Ульмера (Jeffrey Ulmer), руководителя отдела внешних исследований в GSK Vaccines, который работал над вакциной против SARS во время работы в Chiron в 2003 году. Проверяемое научное предположение заключалось в том, что нейтрализующие антитела против коронавируса SARS опосредуют защиту, пояснил Мансура.

Важно отметить, что Chiron инициировала и финансировала эту программу на свой страх и риск, когда они увидели вспышку в Гонконге и Юго-Восточной Азии в 2002-2003 годах, сказал Мансура. Также важным был тот факт, что исследователи из Chiron постоянно сотрудничали с Марбургским университетом 4-го уровня биологической опасности, что позволило им немедленно приступить к работе. К сожалению, по словам Мансуры, программа была закрыта в августе 2009 года в связи с истечением срока действия гранта NIH и исчезновением угрозы. В крупных компаниях, таких как Novartis или GSK, альтернативные издержки влияют на принятие решений. Если GSK разрабатывает вакцину против атипичной пневмонии, она отнимает ресурсы у разработки вакцины против гриппа следующего поколения. Поэтому, если внешнее финансирование исчезнет, маловероятно, что компания продолжит программу, используя только внутренние средства.

Мансура обобщил несколько факторов успеха программы «Chiron»:

1. Установленный доступ к средствам сдерживания позволил быстро секвенировать и идентифицировать патоген.
2. Ранее существовавшее понимание биологии патогенов определяло рациональные подходы к открытию и разработке вакцин.
3. Внешнее финансирование способствовало разработке вакцины.

Ключевым ограничением было исчезновение угрозы, что привело к отсутствию желания продолжать эту программу разработки вакцины. Еще одно ограничение заключалось в том, что традиционные вакцинные технологии не поддаются быстрому реагированию, что подчеркивает необходимость платформенных технологий. Возможно, заключила она, десятилетие разработки вакцины от коронавируса было потеряно, и сказала, что пришло время задать трудные вопросы о том, какой может быть цена этого бездействия, прежде чем будут видны последствия.

Платформы небольших биотехнологических компаний, нацеленные на новые инфекционные заболевания

Майкл Вонг (Michael Wong), старший медицинский директор по инфекционным заболеваниям в Sarepta Therapeutics1, поделился своим мнением о некоторых проблемах, с которыми сталкивается небольшая биотехнологическая компания, участвующая в проекте MCM.

Ранняя работа над коронавирусом SARS выявила несколько потенциальных мишеней, отметил Вонг, и ведущий терапевтический агент-кандидат быстро прошел через исследования на животных к представлению IND. К сожалению, к тому моменту эпидемия пошла на убыль, и финансирование прекратилось. В ходе этого процесса было многому научено, но ни одно из этих знаний или данных не было применено для изучения MERS или других новых вирусов из-за ограничений в способности быть гибкими в контексте небольшой биотехнологической компании.

Вызовы для малых компаний

Вонг описал некоторые проблемы с коммерческой точки зрения для небольшой компании, включая масштабирование, финансирование, гармонизацию регулирования и сроки. По его словам, экономика перехода от синтеза и исследований или небольших клинических исследований к производству, к сожалению, не является коммерчески осуществимой для MCM, которые не имеют некоторой коммерческой продукции. У небольших компаний просто нет ресурсов для этого, если только они не сотрудничают с федеральными агентствами или не занимаются совместным маркетингом с другими компаниями в частном секторе. Организации, занимающиеся переработкой и сбытом, такие как коммерческие производственные организации, с которыми небольшие компании заключают контракты, также нуждаются в расширении. Если не могут, то инноватор не способен масштабироваться. Аналогичным образом, если компании, занимающиеся переработкой и переработкой, не могут уложиться в сроки, это влияет на сроки работы новатора.

Еще одна проблема для малых компаний заключается в том, что промежуточное финансирование прекращается в определенных точках, оставляя пробелы в финансировании, которые препятствуют прогрессу в развитии. По-прежнему существуют регуляторные и торговые вопросы, связанные с ввозом исследуемых агентов в другие страны. Вонг также упомянул о трудностях в разъяснении странам и группам населения необходимости обеспечения безопасности и эффективности того или иного препарата, а также о необходимости реагирования на чрезвычайную ситуацию на местах, о чем ранее упоминалось в связи с клиническими испытаниями во время вспышки БВВЭ. «Мы должны продолжать диалог о том, как это делается в рамках развития, правовых и этических рамок, чтобы мы были готовы правильно реагировать», – сказал он. Наконец, он согласился с другими в том, что для того, чтобы страны или организации были готовы принять поддержку или помощь, которую пытается предоставить промышленность, необходима соответствующая инфраструктура.

Перейти к:

НЕПРЕРЫВНОЕ РАЗВИТИЕ ПРОДУКЦИИ

По словам Инглсби из Центра безопасности здравоохранения, во всех презентациях обсуждались такие темы, как упущенные возможности для исследований коронавируса после того, как угрозы и финансирование уменьшились, а также потенциальная срочная необходимость восстановления программ разработки вакцин-кандидатов в короткие сроки. Участники дискуссии обсудили, что необходимо для поддержания жизнеспособной программы разработки вакцины против коронавируса в отсутствие вспышки. Необходимо определить основные направления, сказал Кассельс из NIAID. Будет ли такая программа специфичной для SARS, MERS-специфичной или панкоронавирусной? Усилия по созданию универсальной вакцины против гриппа стали результатом десятилетий исследований по выявлению потенциально универсальных стратегий, однако впереди еще долгий путь, и область коронавируса еще не готова к этому, заявил Кассельс. Дашак согласился с тем, что разработка панкоронавирусных платформ будет очень сложной. Тем не менее, открытие вируса предполагает, что будет много других коронавирусов, близких к MERS или SARS, которые могут использовать тот же рецептор или другой рецептор, который может быть охвачен вакциной против MERS или SARS. Вонг также призвал выделять ресурсы на открытие и разработку лекарств от коронавируса в дополнение к вакцинам.

Устойчивое развитие зависит от миссии и направления развития компании, продолжил Вонг, сказав, что воля и видение сильного лидера могут двигать компанию, но это также требует, чтобы у компании были ресурсы для поддержания процесса. Компания должна учитывать ценность или окупаемость инвестиций в программу. Для небольших компаний ценность играет гораздо большую роль в принятии стратегических решений о продвижении или приостановке программы. Вонг также повторил, что его компания провела множество экспериментальных исследований с помощью платформы фосфородиамидата-морфолиноолигомера (PMO) Sarepta, но продвигается только программа по филовирусу, потому что это текущая горячая тема, и некоторое ограниченное финансирование доступно. Ожидание появления вируса, чтобы продвинуть платформы вперед в развитии, не будет устойчивым способом достижения прогресса.

Мансура повторил точку зрения, высказанную Венкайей из Takeda и другими, о том, что корпоративная социальная ответственность сама по себе не может побудить компанию к разработке продукта. Необходимы партнерства и подходы к снижению рисков для компаний. Одной из проблем, стоящих перед государственными спонсорами, является выделение нужной суммы денег для привлечения необходимых партнеров. Государственные партнеры также сталкиваются с проблемами в обеспечении размера рынка. По ее словам, времена многомиллиардных многолетних бюджетов прошли, и агентства ограничены работой с ежегодными ассигнованиями, которые могут меняться каждый год. Инглсби добавил, что было бы полезно иметь представление о финансировании, необходимом для разработки конечного лицензионного продукта, нацеленного на коронавирус. Кроме того, необходимо отдельное, меньшее число, которое показывает объем финансирования, необходимый для разработки продукта до определенной конечной точки, например, актива, готового к фазе III. Г-жа Павия из Университета штата Юта подчеркнула необходимость привлечения большего количества экспертов в области бизнеса, экономики и даже поведения, чтобы понять, как поддерживать динамику финансирования и поддержки, когда в этом нет явной необходимости. Участники также подчеркнули возможность более инновационных способов обеспечения финансирования. Мы не должны всегда полагаться на правительство, сказал Кокс. Убедительные истории нужны для того, чтобы заинтересовать инвесторов, и нам нужно научиться лучше взаимодействовать с потенциальными заинтересованными сторонами, которые заинтересованы в поиске решения.

Недостаточное понимание общественностью угроз

Инвесторы проявляют интерес в разгар кризиса, сказал Дашак. Он отметил, что стоимость акций Roche Holding, швейцарской глобальной компании в области здравоохранения, увеличилась во время пандемии гриппа H1N1. К сожалению, как уже говорилось, интерес и ажиотаж недолговечны и сосредоточены вокруг вспышки. Дашак поделился историей публикации в журнале Nature, описывающей атипичную пневмонию в Китае, и работой, проделанной с коллегами из китайской лаборатории, финансируемой правительством. По его словам, публикация не вызвала интереса со стороны китайского правительства, и никто из тех, с кем они разговаривали на рынках живых животных, не выглядел обеспокоенным результатами. Что удивило Дашака, так это то, насколько мало интереса к статье проявили внешние правительства и широкая общественность. Основываясь на его опыте и понимании, эта статья должна была привлечь значительное внимание и интерес, но вместо этого лишь несколько вирусологов заинтересовались статьей в академических целях, что еще раз показывает, какое сильное влияние СМИ могут оказывать на общественное восприятие угроз.

Дашак также поделился, что во время недавней вспышки лихорадки Эбола EcoHealth Alliance выпустил пресс-релиз и анализ, предсказывающий, какие страны будут первыми заражены в результате глобальных авиаперелетов. 2 Предполагалось, что Соединенные Штаты Америки войдут в тройку стран, принимающих инфицированных людей из стран с БВВЭ, и прогнозируется, что пациент прибудет в Даллес, Бостон-Логан, Ньюарк и/или аэропорт имени Джона Кеннеди. Они ожидали большого внимания и освещения, но вместо этого, опять же, СМИ не подхватили их.

Дашак повторил, что до тех пор, пока кризис инфекционного заболевания не станет вполне реальным, настоящим и чрезвычайным порогом, его часто в значительной степени игнорируют. По его словам, чтобы сохранить базу финансирования после кризиса, нам необходимо повысить понимание общественностью необходимости МКМ, таких как вакцина против гриппа или коронавируса. Ключевой движущей силой являются средства массовой информации, а экономика следует за ажиотажем. Мы должны использовать эту шумиху в своих интересах, чтобы добраться до реальных проблем. Инвесторы отреагируют, если увидят прибыль в конце процесса, заявил Дашак.

Расстановка приоритетов в инвестициях

На семинаре было широко признано, что существует множество угроз, а финансовые ресурсы для борьбы с ними ограничены. Существуют сотни тысяч вирусов, и невозможно подготовиться ко всем из них, говорит Свердлов из CDC. Один из участников подытожил, что «мы либо парализованы до бездействия, потому что существует слишком много угроз, и мы не знаем, с чего начать, либо мы заняты борьбой с текущей угрозой». Павия добавил, что мы должны подумать о том, насколько подготовлена достаточно: какая фундаментальная наука необходима; какие регуляторные реформы необходимы; на какую стадию разработки должны быть выведены продукты; И какие платформенные технологии необходимы для обеспечения равномерного соотношения затрат и выгод? Тем не менее, он признал, что если финансирование для ответа на эти вопросы будет недоступно, если FDA не будет работать над регуляторными путями, если партнерские отношения не могут быть установлены в межэпидемический период, ни одна из этих вещей не будет происходить с той скоростью, которой требуют ответные меры.