Бевацизумаб

Скачать шпаргалку можно здесь.

Материал подготовила: Элина Добросоцкая
Редактор: Ксения Петрова, Ирина Гридина

Именно поэтому в бесконечных и мучительных попытках найти лекарство от рака онкологи и ученые пытались применить все, что попадалось под руку: от тяжелых металлов до прекрасных растений с розовыми цветами. Добрались они и до хомячков (даже до китайских). И сегодня в нашем бестиарии вот такой милый и безобидный (но только на первый взгляд) зверёк, хорошо известный всем онкологам - бевацизумаб.

Что за зверь?

Бевацизумаб (он же Авастин и даже Авегра) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое избирательно связывается с фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF-A) и препятствует его взаимодействию с рецепторами (Fit-1 и KDR).

Если перевести с фундаментально-онкологического, это означает, что препарат является таргетным (имеет определенную мишень − молекулу, которая активирует формирование сосудов в опухолевой ткани) и воздействует на один из ключевых признаков рака − индукцию ангиогенеза.

В результате снижается васкуляризация и угнетается рост опухоли. Другая гипотеза, получившая распространения относительно недавно, состоит в том, что антиангиогенные таргетные препараты способствуют "нормализации" сосудистой сети в опухоли, повышают оксигенацию и поступление в опухоль цитотоксических препаратов.

Про таргетную терапию вообще можно говорить бесконечно долго и увлекательно, подтверждение этому - здесь.

При чем же тут китайские хомячки, и как до них добрались ученые? Дело в том, что бевацизумаб получают при помощи ДНК-технологии с использованием клеток яичников китайского хомячка (ни один хомячок при производстве не пострадал, но лучше не пугайте пациентов рассказами про тонкости этих биотехнологий:) ).

Как выглядит?

Бевацизумаб представляет собой концентрат для приготовления раствора для инфузий − прозрачную или опалесцирующую жидкость, бесцветную или светло-коричневого цвета.

Препарат разводится до нужного объема 0,9% раствором натрия хлорида (несовместим с раствором декстрозы!) и вводится только внутривенно капельно.

Разведенный препарат можно (но лучше не стоит) хранить в холодильнике (от 2 до 8 о С) не более 8 ч.

Первую дозу бевацизумаба вводят в течение 90 минут (после химиотерапии, если применяется в комбинации с ней). При хорошей переносимости вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут, а все последующие − в течение 30 минут (до или после химиотерапии).

Где его можно увидеть?

Препарат имеет большое количество показаний и активно используется при:

метастатическом колоректальном раке в комбинации с антиметаболитами в первой и последующих линиях;
местно-распространенном нерезектабельном/рецидивном/метастатическом неплоскоклеточном раке легкого в комбинации с карбоплатином/паклитакселом/атезолизумабом;
при метастатическом раке молочной железы с таксанами (тут мы должны оговориться, что эта опция исключена из рекомендаций NCCN);
глиобластоме с темозоломидом и в качестве монотерапии;
метастатическом почечно-клеточном раке с интерфероном альфа (замечено существование этой схемы в рекомендациях RUSSCO);
раке шейки матки с препаратами платины и таксанами;
раке яичников, маточных труб и первичном раке брюшины с препаратами платины, таксанами, гемцитабином, пегилированным липосомальным доксорубицином, топотеканом с последующим использованием в монорежиме в качестве поддерживающей терапии;
гепатоцеллюлярном раке с атезолизумабом в первой линии.

В зависимости от локализации опухоли, линии лечения и комбинации с другими препаратами, могут использоваться различные дозировки бевацизумаба: 5, 7,5, 10 и 15 мг/кг каждые 2 или 3 недели.

Чем опасен?

Самые грозные осложнения, которые могут возникнуть при общении с бевацизумабом, можно разделить на связанные с разрушением опухоли и обусловленные механизмом действия.

Группа осложнений, связанных непосредственно с лизисом опухолевой ткани:

- развитие перфорации желудочно-кишечного тракта;

- образование свищей;

- кровотечения (особенно связанные с опухолью)

Клиническая картина перфораций может варьировать от небольшого количества свободного газа на рентгеновском снимке, которое исчезает без лечения, до перфораций с абсцессами и летальным исходом.

С кровотечениями всё так же: может развиваться как небольшая кровоточивость десен, так и массивные легочные (при раке легкого), ректальные (при первичной локализации опухоли в кишечнике) и внутричерепные (при глиобластоме) кровотечения.

Группа осложнений, связанных непосредственно с механизмом действия:

Декомпенсация ХБП: препарат вызывает тромботическую микроангиопатию не только в опухолевой ткани, но и в почках, что особенно актуально, если и до этого они работали не очень.
Декомпенсация сердечно-сосудистых заболеваний: смотрим чуть выше комментарий по поводу тромботической микроангиопатии и понимаем, что дисфункция ЛЖ, развитие и прогрессия сердечной недостаточности, прогрессивное ухудшение течения артериальной гипертензии, ОИМ, развитие ишемии миокарда, нарушение ритма и проводимости, удлинение QTc, инсульт и перикардит запросто могут случиться на данной терапии, особенно если пациент не принимает адекватную терапию по сопутствующей патологии.
Тромбоэмболические осложнения: с одной стороны, препарат назначается в основном пациентам с активным метастатическим процессом, что само по себе является высоким риском развития ТЭЛА и прочих неприятностей, а с другой стороны, препарат приводит к ухудшению течения ГБ, ХБП, что тоже добавляет свои 5 копеек в пользу того, что подобные неприятности могут произойти.
Ухудшение заживления ран: важно учесть, что бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, поэтому вводить препарат следует не позднее, чем за 28 дней до и не ранее, чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства (при условии полного заживления раны). Если пациенту устанавливается порт-система, рекомендуемый интервал между имплантацией и введением бевацизумаба − 14 дней. Но на практике это соблюдается не всегда.

До начала лечения важно обратить внимание на такие детали анамнеза, как:

возраст пациента старше 65 лет;
артериальная гипертензия (особенно неконтролируемая);
прорастание в ректосигмоидное соединение при раке яичников;
варикозное расширение вен пищевода при гепатоцеллюлярной карциноме;
наличие инсультов, инфарктов и тромбоэмболических событий в прошлом;
декомпенсированная патология со стороны ССС;
прием антикоагулянтов, противовоспалительных и противоревматических препаратов, кардиотоксичных препаратов;
центральное расположение опухоли, образование каверны при раке легкого;
предшествующая лучевая терапия.

Крайне редко может развиваться синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, который проявляется головной болью, судорогами, изменениями психического статуса, слепотой.

С кем не дружит этот зверь?

В целом наш монстр довольно дружелюбный и не ладит лишь с некоторыми противоопухолевыми препаратами.

Например, он не всегда уживается с сунитинибом: при лечении метастатического почечно-клеточного рака были зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА), проявляющейся фрагментацией эритроцитов и тромбоцитопенией. Также у пациентов при такой комбинации отмечаются неврологические нарушения, повышение креатинина, гипертонические кризы.

Вместе с антрациклинами бевацизумаб может украсть ваше сердечко (значительно повышается риск развития кардиотоксичности), а с бисфосфонатами − увеличить выраженность побочных эффектов и с большей вероятностью довести пациента до остеонекроза.

Также не стоит забывать о возможных инфузионных реакциях: здесь стоит быть внимательным при первых введениях препарата (возможно, понадобится помощь димедрола и парацетамола).

Еще больше про инфузионные реакции читайте здесь

Когда нужно прекратить общение?

Это необходимо сделать:

при возникновении кровотечений 3-4-й степени тяжести по критериям CTCAE v5.0;
при возникновении трахеоэзофагеального свища/свища внутренних органов, или свища любой локализации 4-й степени тяжести по критериям CTCAE v5.0;
при развитии нефротического синдрома и протеинурии >= 2 г/сут (лечение следует временно прекратить до снижения показателя до < 2 г/сут);
при развитии неконтролируемой артериальной гипертензии, гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии;
при плановых хирургических вмешательствах;
при беременности и желании ее сохранить (да, случается всякое, поэтому стоит заранее обговорить с пациентами репродуктивного возраста необходимость надежной контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания лечения);
при прогрессировании заболевания (кроме рака толстой кишки) или непереносимой токсичности, конечно же.

Бонус: для тех, кто хочет узнать чуть больше об антиангиогенной терапии и бевацизумабе в частности:

Доклад А. Трякина на конференции RUSSCO 2021
Статья С. Югая на канале Onco support
Статья Г. Чижа на канале “Очерки фундаментальной онкологии”