Бензодиазепины Бийск

______________

✅ ️Наши контакты (Telegram):✅ ️

✅ ️ ▲ ✅ ▲ ️✅ ▲ ️✅ ▲ ️✅ ▲ ✅ ️

______________

Минздрав отложил введение нового порядка медосмотра для водителей до 1 июля 2020 года

Бензодиазепины Бийск

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников. Аникеев Владимир Николаевич. Разработка рациональных путей синтеза 1,3-дигидронитрофенил-2Н-1,4-бензодиазепинона : Глава 1 Пути и методы получения нитразепама и промежуточных продуктов литературный обзор 8. Глава 2 Разработка эффективных методов синтеза нитразепама и совершенствование способов синтеза исходных веществ и полупродуктов Введение к работе Актуальность темы. Лекарственный препарат нитразепам 1, Лекарственный препарат нитразепам находится в списке жизненно необходимых и важных лекарственных средств ЖНВЛС \\\\\\\\\\\\\[1\\\\\\\\\\\\\]. Технология получения нитразепама, разработанная во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте г. Москва , являлась весьма сложной и дорогостоящей, основывалась на импортном сырье, что не позволяло увеличить объемы производства. Таким образом, большой практический и научный интерес представляет поиск возможных эффективных путей синтеза нитразепама, представляющих интерес для внедрения в производстве. Выявлены закономерности селективного окисления по 2 положению бензодиазепинового цикла. Разработанные методы синтеза нитразепама легли в основу опытно-промышленного производства нитразепама на Бийском олеумном заводе. Установлены условия синтеза нитразепама, позволяющие получать продукт высокого качества, соответствующий действующей нормативной документации. В настоящее время действующее производство позволяет обеспечить потребность нитразепама в России, при этом стоимость продукта снижена в 10 раз. Результаты работы были представлены на научно-практической конференции «Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий» Бийск, , Всесоюзной научно-практической конференции «Современная химия. Теория, практика, экология» Барнаул, Материалы диссертации изложены в двух статьях, в двух тезисах докладов на конференциях и защищены тремя патентами на изобретение. Работа содержит 18 таблиц, 23 рисунков, 33 схемы. Первая схема синтеза заключается в галоидацетилировании 2-аминонитробензофенона преимущественно бромацетилхлоридом или хлорацетилхлоридом \\\\\\\\\\\\\[15, 16\\\\\\\\\\\\\] с последующей заменой атома галоида в 2-галоидацетамидонитробензофеноне на аминогруппу под действием аммиака жидкого или в растворах \\\\\\\\\\\\\[17, 18\\\\\\\\\\\\\], или взаимодействием с гексаметилентетрамином в спиртовых растворах \\\\\\\\\\\\\[\\\\\\\\\\\\\], иногда в присутствии аммиака \\\\\\\\\\\\\[22\\\\\\\\\\\\\] схема 1. Образующийся по уравнению реакции 2-аминоацетиламидонитро-бензофенон неустойчив и частично циклизуется уже в реакционной смеси. Разработаны многочисленные способы циклизации, например, нагреванием в растворителях этаноле, бензоле, пиридине \\\\\\\\\\\\\[17, 18\\\\\\\\\\\\\], диметилсульфоксиде \\\\\\\\\\\\\[23\\\\\\\\\\\\\], нагреванием до точки плавления \\\\\\\\\\\\\[24\\\\\\\\\\\\\], под действием растворов органических кислот \\\\\\\\\\\\\[25\\\\\\\\\\\\\], обработкой растворов 2-аминоацетиламидонитробензофенока силикагелем в апротонных низкокипящих растворителях \\\\\\\\\\\\\[26\\\\\\\\\\\\\]. Выходы нитразепама варьируются и большей частью невелики, в ряде публикаций выходы не приводятся. Из реакционной смеси кроме 2-аминоацетамидонитробензофенона и нитразепама, были выделены 3-аминофенилнитро Ш -хинолон формулы I и 2-аминонитробензофенон. Иными словами, в условиях реакции наблюдалась циклизация 2-аминоацетамидонитробензофенона с образованием как семи-, так и шестичленных циклов, и, кроме того, деструкция с образованием 2-амино-5 нитробензофенона. Нитразепам, полученный по этой схеме, имеет после перекристаллизации температуру плавления не выше С для чистого продукта 0С \\\\\\\\\\\\\[89\\\\\\\\\\\\\]. По второй схеме 2-аминонитробензофенон вводят в реакцию с глицином аминоуксусной кислотой или ее производными. Взаимодействие 2-аминонитробензофенона с глицином или его эфирами \\\\\\\\\\\\\[17, 27, 28\\\\\\\\\\\\\], а также с карбобензоглицином \\\\\\\\\\\\\[29\\\\\\\\\\\\\] проводят в пиридине, хинолине, диметилформамиде, тетрагидрофуране. В качестве катализаторов патентуется хлористый цинк \\\\\\\\\\\\\[31\\\\\\\\\\\\\] или имидазол \\\\\\\\\\\\\[32\\\\\\\\\\\\\]. Карбобензокси-защиту снимают раствором бромистого водорода в уксусной кислоте при комнатной температуре \\\\\\\\\\\\\[33\\\\\\\\\\\\\]. Метод каталитического гидролиза непригоден, так как одновременно со снятием карбобензокси-защиты восстанавливается кетогруппа молекулы. Выходы нитразепама обычно ниже, чем по первой схеме. Лучшие результаты получены при использовании производных хлорангидрида или ангидрида глицина: карбобензоксиглицилхлорида \\\\\\\\\\\\\[30\\\\\\\\\\\\\], фталимидоацетилхлорида \\\\\\\\\\\\\[34, 35, 36\\\\\\\\\\\\\], ангидрида карбоксиглицина 2,5-оксазоли-диндиона \\\\\\\\\\\\\[37\\\\\\\\\\\\\] схема 1. К раствору Несмотря на то, что способ получения 2-хлорнитробензойной кислоты описан в литературе \\\\\\\\\\\\\[62\\\\\\\\\\\\\], применить его для синтеза нитразепама не представляется возможным. Способ получения 2-хлорнитробензойной кислоты заключается в следующем схема 2. Выделившуюся кислоту отфильтровывают, промывают и перекристаллизовывают из разбавленного спирта. Температура плавления полученного продукта С. Выход 2-хлор 5-нитробензойной кислоты в работе \\\\\\\\\\\\\[62\\\\\\\\\\\\\] не указан. Нами установлено, что выход и качество целевого продукта зависит от соотношения компонентов и способа вывода целевого вещества из зоны реакции. Но, в отличие ОТ 0-хлорбензойной кислоты, образовавшаяся в процессе нитрования 2-хлор-5 нитробензойная кислота плохо растворима в этих условиях, и в процессе образования выкристаллизовывается из раствора. Вывод целевого продукта из зоны реакции позволяет достигнуть очень высокого выхода. В процессе отработки способа получения 2-хлорнитробензофенона были рассмотрены два варианта проведения реакции: - растворение о-хлорбензойной кислоты в полном объеме серной кислоты и дозировка необходимого количества азотной кислоты; - растворение о-хлорбензоинои кислоты в части серной кислоты и дозировка серно-азотной смеси. Опыты показали, что существенной разницы в выходе целевого продукта не наблюдается. Данные экспериментов приведены в таблице 1. Таблица 1. Влияние нитрующего агента на выход 2-хлорнитробензойной кислоты. В случае использования серно-азотной смеси выход несколько выше, чем при использовании чистой азотной кислоты, но применение серно-азотной смеси влечет за собой необходимость дополнительной стадии приготовления кислотных смесей, что в свою очередь ведет к удорожанию конечного продукта. В связи с этим было принято решение об использовании в качестве нитрующего агента меланжа. В процессе оптимизации способа получения 2-хлор-5 нитробензойной кислоты было изучено влияние температуры на выход целевого продукта. Реакция нитрования о-хлорбензойной кислоты идет с выделением тепла, поэтому требует охлаждения реакционной массы. На рисунке 1 показана зависимость выхода 2-хлорнитробензойной кислоты от температуры нитрования. Рисунок 1. Влияние температуры нитрования на выход 2 хлор 5-нитробензойной кислоты. Приведенные результаты говорят о том, что выход 2-хлорнитробензойной кислоты при понижении температуры увеличивается. Это связано с тем, что при повышении температуры нитрования более интенсивно протекают окислительные процессы, приводящие к снижению выхода целевого продукта и образованию смолистых веществ неустановленного строения. В связи с незначительной скоростью реакции была оптимизирована продолжительность процесса. Анализ литературных данных глава 1. Именно эти подходы были детально изучены, в ряде случаев выделены промежуточные продукты. Показаны наиболее эффективные пути образования нитразепама. Для того, чтобы из 2- 2-галогенацетамидо нитробензофенона получить нитразепам, необходимо галоген заместить на аминогруппу, а затем, провести циклизацию схема 2. Анализ литературных данных \\\\\\\\\\\\\[17,18\\\\\\\\\\\\\] и собственные исследования показывают, что замена хлора в 2- 2-хлорацетамидо нитробензофеноне аммиаком в доступных средах не идет. На аминогруппу, действием аммиака, замещается только бром и иод. Таким образом, на первоначальном этапе исследований была проведена замена хлора в 2- 2-хлорацетамидо нитробензофеноне на иод в среде ацетона по схеме 2. Реакция проводится при температуре кипения ацетона в течение 2 часов, затем реакционная масса охлаждается, выпавший в осадок NaCI отфильтровывается. Казалось бы, наиболее простым аминирующим агентом является аммиак. На рисунке 8 представлена хроматограмма полученного этим способом нитразепама. Как представляется, мы не можем полностью описать какие факторы являются ответственными за образование хинолона. Поскольку реакция аминирования проводится при температуре кипения, фактически в этих же условиях происходит и последующая циклизация с образованием нитразепама. Важно было установить, на какой из стадий образуется эта примесь. Детальное изучение стадий аминирования и циклизации с разделением всех образующихся продуктов методом дробной кристаллизации показало, что неизвестная примесь образуется на стадии аминирования. Данная примесь была выделена в чистом виде и индетифицирована методом ЯМР-спектроскопии. Результаты ЯМР-спектроскопии приведены в приложении 1. По данных ЯМР-спектров структура соединения представляет собой димер следующей формулы:. Образование димера происходит вероятно за счет высокой реакционной способности 2- 2-иодацетамидо нитробензофенона. Подбор растворителей для очистки нитразепама от примесей показал, что лучшие результаты дает перекристаллизация из 1,4-диоксана. Но высокое содержание примесей, особенно 3-аминонитрофенил-2 Ш -хинолона приводит к необходимости проведения нескольких перекристаллизации, при этом нивелируется высокий выход на стадиях синтеза. Даже после 3-х перекристаллизации не удается получить нитразепам требуемой чистоты \\\\\\\\\\\\\[88\\\\\\\\\\\\\]. Использование в качестве аминирующего агента гексаметилентетрамина уротропина, гексамина достаточно хорошо освещено в литературе \\\\\\\\\\\\\[, \\\\\\\\\\\\\]. Авторами публикаций рассматриваются не только способы синтеза 1,4-бензодиазепинонов, но и механизмы реакции уротропина с 2- 2-галогенацетамидо -бензофенонами. В ранних работах \\\\\\\\\\\\\[19, 20, 69, 70, 71\\\\\\\\\\\\\] авторы предполагали, что механизм реакции уротропина с галогеном заключается в образовании промежуточного комплекса схема 2. Как видно из таблицы, первые 8 опытов не имеют стабильных результатов по выходу нитразепама-сырца. В процессе реакции выделяется большое количество сульфатных солей, это приводит к повышению вязкости системы и, как следствие, при неудовлетворительном перемешивании, к образованию застойных зон. В застойных зонах не осуществляется эффективного отвода тепла реакции, что приводит к деструкции бензодиазепинового цикла и наработке побочных продуктов, в том числе 2-аминонитробензофенона. Начиная с 9 опыта результаты по выходу стабилизировались. Но, тем не менее, они ниже, чем было получено в лабораторных условиях. Заниженный выход объясняется тем, что реакционная масса после окисления представляет собой мелкодисперсную, вязкую суспензию в кислом ацетоне, поэтому фильтровали ее с применением кислотостойких фильтровальных материалов. Использование этих материалов, при условии удовлетворительной по продолжительности фильтрации, приводило к значительным потерям целевого продукта, который уже невозможно возвратить в процесс. В связи с этим, на стадии фильтрации желательно использовать центрифугу. Полученный на стадии окисления нитразепам содержит ряд примесей. Стадия очистки нитразепама-сырца включает следующие технологические операции: - подготовка и загрузка исходных компонентов, - выделение солянокислой соли 1,3-дигидронитрофенил-2Н-1,4-бензодиазепин-3 -она, -нейтрализация солянокислой соли, - сушка нитразепама. Процесс проведения очистки нитразепама-сырца представлен на рисунке В аппарат растворитель поз. Масса нагревается до С и при этой температуре перемешивается в течение 30 минут. После окончания выдержки раствор сливается через друк-фильтр поз. По окончании фильтрации от активированного угля и принятия всего раствора в аппарат поз. Раствор нитразепама в ацетоне охлаждается до температуры С, при этом нитразепам должен оставаться в растворе без образования кристаллов. При работающей мешалке в аппарат поз. Температура при дозировке соляной кислоты не должна превышать 20С. В процессе дозировки НС1 образуется солянокислая соль нитразепама, которая выпадает в осадок. По окончании дозировки соляной кислоты дается выдержка 0,5 часа для более полного осаждения солянокислой соли, а затем суспензия сливается на вакуум-воронку и отжимается от маточного ацетона. Отжатый продукт промывается расчетным количеством свежего ацетона. В это время в аппарат поз. Включается мешалка, а в рубашку подается холодная вода. Солянокислую соль нитразепама выгружают с вакуум-воронки поз. В аппарате поз. Температура при дозировке не более 20С. Дозировка щелочи прекращается при достижении рН 6,0. Нейтрализация считается законченной, если в течение 15 минут не происходит уменьшение рН на величину, большую 0,1. Суспензию нитразепама в воде сливают на вакуум-воронку поз. Маточную воду отжимают в вакуум-приемник кислых вод, а нитразепам промывают дистиллированной водой в два приема. Отжатый от промывной воды осадок выгружают с вакуум-воронки на лотки и сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре С. Разработка унифицированных путей синтеза моно- и полициклических биологически активных производных 2- и 4-амино гидразино пиримидинов Еркин, Андрей Викторович. Синтез адамантилсодержащих кетонов на основе 1,3-дегидроадамантана и 5,7-диметил-1,3-дегидроадамантана и их свойства Кунаев Роман Уазерович. Синтез и реакционная способность 2- \\\\\\\\\\\\\[2,2\\\\\\\\\\\\\]парациклофанил пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло\\\\\\\\\\\\\[3,2-с\\\\\\\\\\\\\]пиридина Нсабимана Бонифас. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна. Синтез замещенных и спироаннелированных бензазепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 7-оксаазабицикло\\\\\\\\\\\\\[2. Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо\\\\\\\\\\\\\[6,1-a\\\\\\\\\\\\\]-b-карболин-4 1H -тионов онов и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо\\\\\\\\\\\\\[6,1-a\\\\\\\\\\\\\]изохинолинтионов онов Муканов Алексей Юрьевич. Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо\\\\\\\\\\\\\[6,1-a\\\\\\\\\\\\\]-Z-карболин-4 1H -тионов онов и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо\\\\\\\\\\\\\[6,1-a\\\\\\\\\\\\\]изохинолинтионов онов Муканов Алексей Юрьевич. А Вам нравится? Разработка рациональных путей синтеза 1,3-дигидронитрофенил-2Н-1,4-бензодиазепинона Аникеев Владимир Николаевич. Содержание к диссертации Введение Глава 1 Пути и методы получения нитразепама и промежуточных продуктов литературный обзор 8 1. Лекарственный препарат нитразепам 1,3- дигидронитрофенил-2Н-1,4-бензодиазепинон является психотропным препаратом, оказывает успокаивающее действие на центральную нервную систему, обладает снотворным действием, вызывает мышечную релаксацию и обладает противосудорожной активностью. Целью работы является; — Поиск рациональных способов синтеза нитразепама, экспериментальные исследования химических процессов для разработки наиболее оптимальных методов получения продукта. Практическое значение работы Разработанные методы синтеза нитразепама легли в основу опытно-промышленного производства нитразепама на Бийском олеумном заводе. На защиту выносятся следующие положения: — Установление взаимосвязи параметров проведения процесса получения исходных продуктов при синтезе нитразепама. Апробация работы Результаты работы были представлены на научно-практической конференции «Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий» Бийск, , Всесоюзной научно-практической конференции «Современная химия. Структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы наименований. Разработка метода синтеза нитразепама с использованием уротропина в качестве аминирующего агента Анализ литературных данных глава 1. По данных ЯМР-спектров структура соединения представляет собой димер следующей формулы: Образование димера происходит вероятно за счет высокой реакционной способности 2- 2-иодацетамидо нитробензофенона. Разработка процесса получения 2,3-дигидронитрофенил- 1Н-1,4-бензодиазепина Как видно из таблицы, первые 8 опытов не имеют стабильных результатов по выходу нитразепама-сырца. Похожие диссертации на Разработка рациональных путей синтеза 1,3-дигидронитрофенил-2Н-1,4-бензодиазепинона. Подробная информация. Каталог диссертаций. Служба поддержки. Каталог диссертаций России. Англоязычные диссертации. Диссертации бесплатно. Предстоящие защиты. Рецензии на автореферат. Отчисления авторам. Мой кабинет. Заказы: забрать, оплатить. Мой личный счет. Мой профиль. Мой авторский профиль. Подписки на рассылки. Для нормальной работы сайта необходимо включить JavaScript. Правила оказания услуг Отчисления авторам. Cкачать диссертации и авторефераты бесплатно Предстоящие защиты диссертаций. Математика Фармацевтика. Химия Биология. Геология Техника. Военные История. Экономика Философия. Филология География. Право Физика. Педагогика Медицина. Ветеринария Искусство. Архитектура Психология. Социология Сельск-хоз. Политика Культура.

Липецк купить Cocaine HQ

Трип-репорты Мефедрона Ташкент

Бензодиазепины Бийск

Цель ам Зее купить закладку Кокаин Супер Качества [Ecuador]

Смоленская область купить закладку Мескалин

Биз бро