🥧Бэйкер и насущный хлеб структурной биологии

У природы нет плохой структуры

🐮В 1961 г. американский биохимик Кристиан Анфинсен экспериментировал с бычьей рибонуклеазой А. Он определил, что первичная последовательность аминокислот диктует пространственную конфигурацию белка. Как именно? Знает только природа. Конечно, есть рентгеноструктруный анализ и ЯМР, но это пока долго, трудно. И не проясняет механизмов. А ведь так хочется побыстрее определять 3D-структуры белков и желательно сидя с кофе и круассаном перед монитором…

✅Читайте о том, а всегда ли Анфинсен был прав: https://biomolecula.ru/articles/odna-posledovatelnost-odna-struktura-byl-li-anfinsen-neprav

Парадокс

🖥Компьютерные алгоритмы не могут перебрать все возможные варианты строения белков «в лоб», чтобы выбрать из них наилучшее решение: здесь главное ограничение — астрономическое число степеней свободы. Всем ЭВМ на планете не хватит и сотен лет, чтобы сделать это. В природе же белки обретают правильную форму в среднем за несколько миллисекунд. Такая несостыковка между ожидаемым и реальным временем фолдинга, то есть сворачивания белка, впервые была подмечена Сайрусом Левинталем в 1968 г.

✅Немного больше о Левинтале вы найдете в этом материале: https://biomolecula.ru/articles/na-zare-molekuliarnoi-grafiki

Мы не ищем легких путей

💥Технически преодолеть «комбинаторный взрыв», создаваемый парадоксом Левинталя, бесконечно трудно. Моделировать процесс сворачивания «в кремнии» с помощью квантово-химического подхода и решения уравнения Шредингера тоже зубодробительно. Но (без)умные ученые все же решили найти выход из сложившегося пата. Вариант — фолдинг ab initio, то есть, без всякого сопоставления с гомологичными белками. Такое de novo сворачивание проводится в специальном эмпирическом силовом поле, не связанном с квантовой химией и облегченном даже по сравнению с применяемым в молекулярной динамике. Главный критерий окончания поиска нативной конформации — низкая потенциальная энергия. Парадокс Левинталя при этом преодолевается так: в последовательности моделируемого белка исследователи выделяют структурно консервативные фрагменты и дальше оперируют с ними, а не с отдельными атомами, что менее времязатратно. Одним из первых, кто всем этим плотно занялся, как раз был Дэвид Бэйкер.

✅Нюансы структурной биоинформатики можно подчерпнуть из классического материала: https://biomolecula.ru/articles/12-metodov-v-kartinkakh-sukhaia-biologiia

Смело суйте пальцы в Розетту!

🔌Дэвид Бейкер родился 6 октября 1962 г. в Сиэтле, закончил аспирантуру Беркли, недолго проработал в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, в начале 90-х гг. перешел в Университет Вашингтона. Там он занялся проблемой фолдинга. В 1998 г. его группа представила первую версию программы Rosetta для предсказания пространственной структуры белка. Символично, что название метода дано в честь Розеттского камня, с которого стартовала расшифровка египетских иероглифов. Программа Rosetta генерирует ансамбль случайных имитаций свертки белка, получающихся после «сборки» крупнозернистых фрагментов молекулы в упрощенном силовом поле. Ну, а далее алгоритм выбирает наилучшую конформацию.

✅Еще интересненькое про торжество «кремния» тут: https://biomolecula.ru/articles/torzhestvo-kompiuternykh-metodov-predskazanie-stroeniia-belkov

Дом, но не 2

🏡При внешней радужности картины, предсказание ab initio даже без перебора всех возможных конформаций нуждается в колоссальных вложениях. В 2005 г. Дэвид Бэйкер запустил распределенный проект Rosetta@Home, который использует компьютерные ресурсы желающих со всего мира. Нашлось добрых самаритян более 200 тыс. Для справки: предсказание структуры белка бактерии Bacillus halodurans длиной 112 остатков с помощью метода Rosetta потребовало параллельной эксплуатации тогдашнего суперкомпьютера IBM Blue Gene/L и международной сети Rosetta@Home из примерно 70 тыс. ПК!

✅Конкретнее об этом уникальном эксперименте: https://biomolecula.ru/articles/novye-uspekhi-v-predskazanii-prostranstvennoi-struktury-belkov

Покруче доты

🧠То есть даже вооружившись солидными вычислительными мощностями, ученые оставались далеки от полного понимания механизма фолдинга. Тогда к проблеме решили привлечь обычные... «мозги». Так в 2008 г. рождается научная онлайн-игра Foldit. В разработке трехмерной головоломки участвовали и профессура (собственно Бэйкер, а также Зоран Поповиц и Дэвид Салесин), и люди из индустрии игр. С тех пор заядлые геймеры соревнуются в сборке 3D-структуры белков: чем ниже расчетная потенциальная энергия полученной конформации, тем выше левел игрока. Как показывает практика, дилетанты частенько выдают результаты даже лучше, чем высоколобые учёные! Больше информации о «тетрисе нашего времени» ищите в статье: https://biomolecula.ru/articles/tetris-xxi-veka

🤖К слову, в 2020 г. к проблеме укладки подключился уже искусственный интеллект. Престижный конкурс CASP, где биоинформатики соревнуются в предсказании структуры белков «с нуля», выиграла британская компания DeepMind с нейросетью AlphaFold. Читайте об этом тут: https://biomolecula.ru/articles/alphafold-neiroset-dlia-predskazaniia-struktury-belkov-ot-britanskikh-uchenykh

Энзимы от модных дизайнеров

⚗Научившись неплохо предсказывать структуру протеинов, лаборатория Бэйкера перешла к апгрейду белков. В 2008 г. команда из Университета Вашингтона разработала дизайнерский фермент для катализа реакции элиминации Кемпа. Такого энзима в природе отродясь не бывало! Об исключительном успехе написали и Nature, и Science.

✅Подробности здесь: https://biomolecula.ru/articles/dizainerskie-fermenty-na-sluzhbe-obshchestva

Молекулярная кухня ин силико

💊Работа структурных биологов кипит, а количество проектов растет как на дрожжах. В 2012 г. на базе лаборатории Бэйкера был основан целый Институт белкового дизайна. Его директором стал сам Дэвид. Там ведутся умопомрачительные разработки. С помощью Rosetta ученым удалось справиться с целиакией (фермент KumaMax, щепящий ɑ-глиадин), создать лекарство широкого спектра от вируса гриппа и научить иммунные клетки находить и убивать раковые. А во время пандемии COVID-19 бэйкеровцы сотворили пептиды, которые препятствовали проникновению коронавируса в клетки. Кстати, помимо чисто исследований Институт белкового дизайна не забывает коммерциализировать собственные разработки. Только сам Бейкер получил более 100 патентов и основал 11 стартапов.

✅Обо всех творениях лаборатории Бэйкера за последние годы читайте в мощном обзоре: https://biomolecula.ru/articles/konstruktorskoe-biuro-belkov

🥨Труды сегодняшнего именинника и его коллег не только продвинули нашу предсказательную способность в построении 3D-структуры протеинов, но и позволили перейти на уровень разумного дизайна белков, лекарственных лигандов и прочих полезных вещей! Ждем от Бэйкера новых молекулярных зрелищ и интеллектуального хлеба!◾