Антиандрогенные препараты

Антиандрогенные препараты

HSO talks

Автор: Элина Добросоцская

Редактор: Юлия Морозова

Фактчекер: Гузель Рафикова

Администратор: Анна Отмахова

Верстка: Рита Гилева

История препаратов, о которых мы сегодня будем говорить, уходит в далекое прошлое. Открытие тестостерона в 1935 г. послужило основой для экспериментов доктора Хаггинса, которые он проводил в 1941 году со своими учениками Кларенсом Ходжесом и Уильямом Уоллесом Скоттом. Им удалось найти связь между эндокринной системой и нормальным функционированием простаты, а также обнаружить, что блокирование половых гормонов орхиэктомией или применением эстрогенов вызывает регрессию опухолей предстательной железы. По сути, в их работе (кстати, удостоенной Нобелевской премии по физиологии в 1966 г.) была установлена андроген-зависимая природа рака предстательной железы.

В 1970-е гг. Фернаном Лабри была предложена комбинация — так называемая максимальная андрогенная блокада, включающая кастрацию (хирургическую или ЛГРГ) в сочетании с антиандрогенами первого и второго поколения. Однако к 2000 г. были получены данные метаанализа, показавшего, что такой подход увеличивает пятилетнюю выживаемость больных менее чем на 3%, при этом значительной ценой в виде побочных эффектов. 

С тех пор арсенал онкологов значительно пополнился, появились препараты нового поколения. На сегодняшний день мы имеем:

I поколение (стероидные):

  • ципротерона ацетат;
  • мегестрола ацетат.

II поколение (нестероидные):

  • бикалутамид;
  • флутамид.

III поколение (нестероидные):

  • энзалутамид;
  • апалутамид;
  • даролутамид.

Согласно современным зарубежным и отечественным рекомендациям, так называемые старые антиандрогены (I-II поколения) используются только для профилактики «синдрома вспышки» перед началом терапии аналогами ЛГРГ.  Этот синдром связан c тем, что после введения агониста гонадотропин-рилизинг-гормона уровень ЛГ примерно в три раза превышает базовый уровень через 24 часа после введения. Повышение уровня тестостерона происходит с некоторой задержкой, достигая пика примерно на 3-й день и снижаясь до исходного уровня к 7-му дню. В конечном итоге кастрационный уровень достигается лишь через 3 недели после начала терапии. Клиническим проявлением является усиление болевого синдрома. Боль появляется через 12 часов после начала приема аналога ЛГРГ, достигает пика через 36 часов и исчезает к концу первой недели лечения. Обычно назначается бикалутамид в дозе 50 мг/сут.) в течение 2-4 недель.

Что за звери?

Чтобы понимать, как работают антиандрогены и в чем состоит суть лечения рака предстательной железы, необходимо вспомнить про работу гипоталамо- гипофизарно-гонадной системы. Ниже – картинка для наглядности.

(Картинка, украденная из презентации коллеги при поддержке Astellas)

Гипоталамус в ответ на колебания уровня андрогенов в крови вырабатывает гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). В ответ гипофиз продуцирует  лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ), которые заставляют клетки Лейдига в яичках (и в меньшей степени надпочечники) синтезировать андрогены (основным из которых у мужчин является тестостерон). Воздействуя на соответствующие рецепторы, андрогены обеспечивают нормальную работу предстательной железы.  

Андрогены связываются с рецепторами (AR), после чего происходит транслокация этого комплекса в ядро клетки, где он связывается с андрогензависимыми участками ДНК. В ядре происходит модуляция экспрессии генов, что приводит к пролиферации и поддержанию жизнедеятельности опухолевой клетки.  

Таким образом, AR является логичной и привлекательной мишенью, оружием для которой и служат антиандрогены III поколения. Механизм их действия заключается в конкурентном и обратимом ингибировании связывания андрогенов с лиганд-связывающим доменом AR.

Все три препарата схожи между собой.

Энзалутамид (Кстанди) одобрен FDA в 2012 году на основании результатов основного исследования AFFRIM после доцетаксела для пациентов с КРРПЖ, а затем и для тех, кто ранее доцетаксел не получал (исследование PREVAIL). 

В исследовании PROSPER препарат продемонстрировал эффективность в замедлении развития метастазов у пациентов с нМРП. Лечение энзалутамидом привело к клинически значимому и существенному снижению риска метастазирования или смерти на 71% по сравнению с плацебо.

Исследование ENZAMET показало, что энзалутамид в первой линии помогает добиться значительно более длительной выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению со стандартной терапией у пациентов с метастатическим гормончувствительным РПЖ.

Наконец, в исследовании ARCHES было продемонстрировано, что энзалутамид в сочетании с АДТ значительно снижает риск прогрессирования или смерти в долгосрочной перспективе по сравнению с плацебо в сочетании с АДТ у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ, в том числе у пациентов с небольшим объемом опухоли и/или ранее получавших доцетаксел. 

Апалутамид (Эрлеада) одобрен FDA в 2018 году.

В исследовании SPARTAN для пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ применение апалутамида в комбинации с АДТ позволило увеличить медиану общей выживаемости на 14 месяцев и снизить риск смерти на 22%. Медианная ОВ составила 73,9 месяца у пациентов, принимавших апалутамид в комбинации с АДТ, в сравнении с 59,9 месяца у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с АДТ 

TITAN – исследование, в котором пациенты с метастатическим гормоночувствительным РПЖ получали апалутамид в сочетании АДТ или плацебо плюс АДТ. Был возможен кроссовер. В результате при медиане наблюдения 44 мес. было достигнуто снижение риска смерти на 35% у пациентов, получавших апалутамид+АДТ, в сравнении с группой только с АДТ. После коррекции результатов с учетом кроссовера снижение риска смерти увеличилось до 48%.

Даролутамид (Нубека), самый свеженький, одобрен FDA в 2019 году на основании результатов исследования ARAMIS. Из особенностей – обладает высокой способностью связываться с AR и активностью в отношении редкой мутации AR, которая может вызывать резистентность к другим антиандрогенам.

Как выглядят?

Энзалутамид – непрозрачная, продолговатая мягкая желатиновая капсула от белого до почти белого цвета с маркировкой "ENZ" черными чернилами на одной стороне. Содержимое капсулы — маслянистая жидкость светло-жёлтого цвета. Суточная доза Кстанди составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг) 1 раз в день. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, их можно принимать независимо от приема пищи. Не разжевывать, не растворять и не вскрывать. Препарат следует применять примерно в одно и то же время суток.  

Апалутамид – продолговатые слегка двояковыпуклые таблетки от слегка желтовато-зеленого до зеленовато-серого цвета, с гравировкой «AR 60» на одной стороне. Назначается в дозе 240 мг (4 таблетки по 60 мг). Таблетки нужно проглатывать целиком и можно принимать независимо от приема пищи.

Даролутамид – овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, на одной стороне нанесено «BAYER», на другой — «300». Принимается по 2 таблетки по 300 мг (600 мг даролутамида) два раза в сутки, то есть 1200 мг в сутки. Таблетки принимают целиком во время еды.

Где их можно увидеть?

Здесь всё просто: звери сражаются с раком предстательной железы. 

(Таблица, украденная из презентации: https://www.youtube.com/watch?v=2-J4G8tesPo)

Совсем недавно на ASCO GU 2025 был представлен интересный метаанализ 11 исследований. Были изучены индивидуальные данные 11154 пациентов с метастатическим гормончувствительным РПЖ, получавших АДТ в комбинации с абиратероном, энзалутамидом или апалуматидом. Выяснили, что все препараты в равной степени улучшают выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, однако абиратерон у пациентов старше 75 лет показал худшие результаты. Есть мнение, что такие результаты имеют важное значение при принятии рациональных решений о назначении дефицитных “новых антиандрогенов” – у более молодых и менее коморбидных пациентов стоит рассматривать назначение абиратерона.

Чем опасны?

Недавний метаанализ показал, что прием антиандрогенов связан со значительным повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, сердечную недостаточность и заболевания периферических сосудов. 

Для апалутамида наиболее распространенными нежелательными реакциями в исследованиях были утомляемость (26%), кожная сыпь (26% любой степени и 6% 3 или 4 степени), гипертензия (22%), “приливы” (18%), артралгия (17%), диарея (16%), падения (13%) и снижение массы тела (13%). Также отмечались переломы (11%) и гипотиреоз (8%).

На фоне приема энзалутамида пациенты чаще всего страдали от усталости, “приливов”, гипертензии и падений. Другие важные нежелательные реакции включают переломы, когнитивные расстройства и нейтропению. Были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии. Есть данные о том, что проблемы с ЦНС энзалутамид вызывает потому, что имеет более высокую концентрацию в крови, длительный период полувыведения (5,8 суток) и может конкурентно блокировать рецепторы ГАМКα. 

При приеме даролутамида пациенты чаще всего сталкивались с утомляемостью, сыпью и болью в конечностях. Также возможно снижение нейтрофилов, повышение билирубина и печеночных трансаминаз. Даролутамид не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, что снижает вероятность побочных эффектов со стороны ЦНС, однако его более короткий период полувыведения требует более высоких доз и более частого приема, что приводит к токсическим эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы.  

С кем не дружат этот звери?

Энзалутамид и апалутамид являются мощными индукторами ферментов и повышают синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому они взаимодействуют со многими препаратами. Поскольку список довольно большой, удобнее воспользоваться калькулятором межлекарственных взаимодействий (например, этим или этим).

Даролутамид является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp), поэтому не рекомендуется его одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует. Помимо этого, даролутамид является ингибитором BCRP, а также ОАТР1В1 и ОАТР1В3, в связи с чем может повышать концентрацию в плазме других субстратов таких препаратов как метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин). 

Когда нужно прекратить общение?

Очевидно, что при прогрессировании и любом нежелательном явлении 3–4 степени по CTCAE. 

В случае возникновения у пациента токсичности ≥3-й степени или появления непереносимой нежелательной реакции на фоне даролутамида следует временно прекратить терапию или уменьшить дозу препарата до 300 мг два раза в сутки до уменьшения симптомов. Затем терапия может быть возобновлена в дозе 600 мг два раза в сутки. Снижение дозы препарата ниже 300 мг два раза в сутки не рекомендуется.

Редукции доз для апалутамида и энзалутамида не предусмотрено.

Насколько драгоценны эти звери?

Согласно Государственному реестру лекарственных средств, предельная цена препарата без НДС составляет:

Оригинальный препарат – Кстанди, компания Astellas Pharma.

Оригинальный препарат Эрлеада, компания Johnson & Johnson.

Оригинальный препарат Нубека, компания Bayer.

Дженериков нет. 

Что еще почитать/посмотреть:

Report content on this page

Report Page

Please submit your DMCA takedown request to dmca@telegram.org