Ангедония - ключевой хаб сети симптомов
Кружок ПейпецаСреди пациентов растет запрос на разрешение симптомов, связанных со снижением субъективного гедонического отклика на различные подкрепляющие стимулы: "не получаю удовольствие от музыки, которая мне всегда нравилась", "не могу насладиться вкусной пищей/сексом/игрой в видеоигры/изучением нового". Причем многие бедолаги длительное время сидят на антидепрессантах и зачастую слышат от своих психиатров, что ангедония это результат недолеченной депрессии и следует подождать еще какое-то время.
Системная невнимательность психиатров фокусировалась в основном на лечении чрезмерно выраженных негативных эмоций, а снижение положительных оставалось в тени. Это можно связать с тем, что аффективные нарушения часто ведут к нарушениям функционирования, что такие трагичные события как суицид, опосредованы давлением именно негатива, чувства вины, печали, тревоги, самобичевания, а в случае шизофренического спектра, результатом шизофренического дефекта, но никак не снижением гедонического отклика. Лично я никогда не видела, чтобы психиатр акцентировался на положительных эмоциях в психофармакотерапии, может такие специалисты и есть, тогда вы можете дальше не читать. Попробую доказать вам, что это не так.
P.S. Хочу сделать поправку на значительное влияние культуральной среды, в которой степень гедонического отклика зависит от гендерных различий в иерархической системе семей, стигматизации, дихотомии индивидуализма/коллективизма и прочих кросс-культурных особенностей.
Сетевая теория психических расстройств - ангедония как связующее звено.
Название статьи рассматривается в рамках сетевого подхода в психопатологии, о котором чуть ниже.
В основе теории лежит утверждение о том, что между психопатологическими симптомами имеется причинно-следственная связь, осуществляемая с помощью различных механизмов, из которых я остановлюсь на биологических.
Сетевая теория не предполагает, что какой-то конкретный симптом (феномен) или синдром специфичен для отдельной нозологической единицы, она утверждает, что именно особенность структуры сети симптомов, сила ее связей и определяет то, что сейчас мы называем психическим расстройством, формируя новое клиническое мышление. Почему? Да потому, что как показали исследования, не получилось найти общих патогенетических механизмов для совокупности симптомов, которые встречаются при психических синдромах, описанных в МКБ или DSM. Мне кажется, что главным преимуществом сетевой теории выступает альтернативное понимание диагноза и тактики лечения, ориентированность на запрос пациента, а не на лечение условно формализованных заболеваний. Современные данные доказывают, что нет никаких патофизиологических первопричин для синдромов, скорее появление одних симптомов вызывает другие и наоборот. В дальнейшем, после исчезновения триггера, сеть симптомов с тесной связью может оказывать взаимоподдерживающее влияние и поддерживать сеть активной. Данное явление называют гистерезисом [1].
В данном ключе, я рассматриваю ангедонию как ключевой узел, запускающий и поддерживающий различные сети симптомов, а за ними и психопатологические состояния. Например, ангедония выступает значительным фактором риска развития аддикций и срыва [2], [3], суицида при аффективных расстройствах, ПТСР и шизофрении [4], хотя для последней в меньшей степени [5], развития болезни Альцгеймера [6]. Расхождения данных по ангедонии у лиц, страдающих шизофренией может быть связано с тем, что существует определенная сложность в проведении интервью, в связи с особенностями мышления таких пациентов, а также несовершенством диагностических инструментов (SANS, BNSS, CAINS). К счастью, существуют более удачные шкалы для оценки различных аспектов ангедонии (SAS, TEPS, PAS), которые позволили уточнить, что при шизофрении старадает антиципаторное наслаждение, а не консуматорное, т.е. страдает предвосхищение удовольтсвия, а не его переживание [7]. Я не зря указала в преамбуле многочисленных пациентов, проходящих терапию годами и меняющих одних психиатров на других. К таким пациентам можно относиться двояко: как к пациентам с недиагностированным синдромом Мюнхаузена/ипохондрическим расстройством, так и пацинтам с терапевтической резистентностью. Ангедония предрасполагает к худшему прогнозу среди пациентов с терапевтически резистентной депрессией, получающих СИОЗС [8]. Для СИОЗС вообще характерно так называемое эмоциональное онемение, которое часто сопровождается ангедонией. Часто можно услышать: "До терапии мне было хуево, но я мог испытывать хоть какие-то положительные эмоции, а после, я не хочу ничего, но симптомы депрессии ушли".
Типы ангедонии
Феноменологический подход позволяет провести дифференциацию между физической, социальной и интеллектуально-эстетической ангедонией. Физическая ангедония предполагает снижение удовольствий имеющих в своей основе источник чувственный и телесный. При социальной ангедонии происходит утрата удовольствий проистекающих из социально-межличностных контактов. Интеллектуально-эстетическая ангедония характеризуется снижением способности наслаждаться прекрасным, образным, метафорическим, включая сокращение радости от процесса познания. Клиническая типология также позволяет провести различие между ангедонией тотальной, затрагивающей все аспекты получения удовольствия, и ангедонией парциальной, когда снижение касается только отдельных, изолированных аспектов гедонистического опыта (сексуального, пищевого и т.д.). Так, В.Д. Менделевич выделил сомническую ангедонию, для которой характерна утрата удовольствия от количества и качества сна [22].Также стоит выделить первичная и вторичную ангедонию, где конституция противопоставляется ПАВ-индуцированному состоянию.
Reward learning, wanting, liking
Выделяют предвкушение подкрепления (reward wanting), обучение подкреплению (reward learning), cтремление к подкреплению (reward liking). Выделение этих трех подтипов поведенческих реакций подтверждено с помощью патопсихологического тестирования и при использовании методов нейровизуализациии.
Какие зоны мозга испытывают нарушения связанности, демонстрируют повышенную или пониженную активность можно посмотреть тут. Общие результаты следующие:
Консуматорная фаза (в англ. литературе Reward liking)
Было отмечена гипоактивация в вентральном стриатуме, прилежащем ядре, хвостатом ядре,скорлупе, передней части правой инсулы, которые были ассоциированы с нормальным опиоидным сигналлингом. Фронтальная гиперактивация была зафиксирована в областях включающих вентромедиальной префронтальной коре (вмПФК), медиальной префронтальной коре (мПФК) и дорсолатерльной префронтальной коре (длПФК), в тоже время гипоактивация орбитофронтальной коры (ОФК).
Антиципаторная фаза (Reward wanting )
Стриатумная гипоактивация была обнаружена в вентральной части, прилежащем ядре, хвостатом ядре и скорлупе, которые были ассоциированы с нарушенным дофаминовым сигналлингом. Присутствует тенденция к гипоактивация в ОФК и гиперактивации медиальной лобной извилины,мПФК и длПФК, в тоже время гиперактивация наблюдалась в передней поясной извилине.
Сильнейшая мотивация (Reward wanting)
Была зафиксирована стратумная гипокативация, которая коррелировала с ненормальным дофаминовым сигналлингом. Ненормальная активация в ОФК и передней поясной извилине, но для уточнения последних данных требудется повторить экспермент в более жестких условиях.
Нарушенный стратумный процессинг предсказания ошибок приводит к тому, что за непредвиденной наградой не следует повышение активности в вентральном стриатуме, а фронтальная гипоактивация в вмПФК и ОФК не дает возможности правилно оценить стимул, а следовательно обучится, передняя поясная кора не может качественно оценить ошибку, поэтому ломается вся система предвкушение-получение-удовольстви, подкрепляется ангедонический стиль поведения [11].
Reward learning
Нарушенная способность стриатума предсказывать ошибки связана как с гипофункцией вентрального стриатума в ответ на непредвиденные стимулы, которые следует ассоциировать с ненормальной работой дофаминовой системы. В связи с нарушением в обработке непредвиденных сигналов передней поясной коры и вмПФК с ОФК были не способны правильно воспринимать сгналы обратной связи с подкреления. Как итог: неспособность впитать опыт ситуации, в которых можно получить подкрепление.
В клиническом плане очень перспективным кажется подбор персонализированный подбор лекарств действующих на подтипы ангедонии более селективно.
Стремление к подкреплению (Reward “liking”)и последующая за ним консуматорная ангедония по мнению многих нейроученых связана с опиоидной системой, вентромедиальной префронтальной корой и амигдалой.
В свою очередь ожидание награды (reward “wanting”) и мотивационная ангедония следует связывать с дофаминергическим дефицитом и базальными ганглиями. . Для того,чтобы отойти от ангедонии как от эмоционального феномена предлагается ввести термин «решающая ангедония», с помощь которой можно будет объяснять принятые решения в условиях с наградой или наказанием.
Все это же, но кратко двумя пунктами:
Антиципаторная (предвкушения) и консуматорная (сам процесс) ангедония - это дофаминовая и опиоидная нейромедиация, соответственно.
Диагностика ангедонии
Диагностика ангедонии в клиническом и экспериментальном плане осложняется многокомпонентностью самой ангедонии, наличию неосозноваемыех процессов и прочих когнитивных механизмов.
Если подходить к изучению ангедонии с позиции цикла наслаждения, включающего мотивацию, гедоническое воздействие и обучение, то становиться ясно, что для изучения каждого подкомпонента требуются отдельные инструменты как в исследованиях на людях, так и на животных моделях [12].
- Для примера, мотивация состоит из глубинного процесса желания для которого не нужно сознание – увидел бургер на столе, взял и съел его; и осознанных желаний, для которых характерно целеполагание – хочу получить высшее образование, готовлюсь к поступлению в ВУЗ.
- Гедоническое влияние состоит из ядерных реакций наслаждений, для которых не нужно сознание и сознательного опыт наслаждения, который может быть облечен в словесную форму.
- Также обучение может включать как ассоциативное обусловливание, так и явные когнитивные предсказания.
Следует обратить внимание, что повышенный уровень дофамина может в свою очередь повысить аддиктивное влечение - крейвинг (от англ. craving), что плохо для пациентов страдающих ангедонией на фоне злоупотребления ПАВ. Следует избегать приема препарата, которые фазово повышают уровни дофамина, т.к. это ведет к развитию зависимости (повторяющегося поведения), а не лечению ангедони, а значит, что следует стремиться к тоническому повышению уровня дофамина.
Поиску оптимальных оценочных инструментов для различных субкомпонентов ангедонии посвящен этот обзор.
Подоходы к терапии ангедонии
- Ацетил-L-карнитин. Доза от 1-3 гр/день. Как заключили авторы исследования: "In conclusion, the results of this study indicate the efficacy and safety of ALC in the treatment of anhedonia, melancholia, and negative symptoms in anhedonic alcoholics after 10 days of intravenous therapy. " Когорта полностью состояла из лиц, страдающих алкоголизмом,так что думаю не следует экстраполировать антангедонический эффект на другие состояния. Но если речь идет о страдающих алкоголизмом с ангедонией, то почему бы и не попробовать, правда внутривенное введение путь не кажется общедоступным.
- Арипипразол - его антиангедонические свойства изучены недостаточно, однако уже накапливаются данные о его потенциале в лечении «синдрома дофаминовой дисфункции». Так, в монотерапии арипипразолом в дозе доведенной до 30 мг/сут 56% пациентов с биполярно афективного расстройства (БАР) первого типа. К 16 неделе баллы по шкале SHAPS снизились в среднем с 2.80 до 0.83 [15] P.S. показатели баллов по SHAPS у здоровых (m = 0.89, sd = 1.18) [16].
- Налтрексон - данный препарат следует комбинировать только (!) с другими антиангедоническими, поскольку сам по себе способен вызывать ангедонию. Для налтрексона характерна так называемая музыкальная ангедония, которая может быть индуцирована у здоровых [13]. Однако, в перспективе, налтрексон как противокрейвинговый препарат, хорошо восстановит чувствительность мю-опиоидной системы, где в дальнейшем можно будет переходить на более низкодозовую терапию. У не-аддиктов данный препарат использовать категорически не рекомендую, поскольку он сам по себе может вызывать дисфорию, запускаемую повседневным стрессом, которая усугубляет течение ангедонии [14]. Однако, учитывая важную роль в данном побочном эффекте именно каппа-опиоидного рецептора, в качестве альтернативы можно попробовать использовать налмефен, который настолько слабый парциальный агонист каппа, что функционально выступает в качестве антагониста с одновременной возможностью UP-регулировать мю-опиоидные.
- Вортиоксетин vs агомелатин Можно предположить, что его антиангедоническое действие опосредовано улучшением когнитивного функционирования в первую очередь, что может влиять преимущественно на антиципаторное наслаждение, нежели на консуматорное. Однако, его мультимодальный профиль, в частности антагонизм к 5-HT7 и агонизм к 5-HT1a, также оказывают прямой антиангедонический эффект через модификацию работы системы получения удовольствия (не путать с системой подкрепления). Вникать в мультимодальность мы здесь не будем, за достижением краткости изложения, интересующимся сюда -> Шталь объясняет
В исследовании эффективности вортиоксетина в отношении ангедонии у пациентов с большим депрессивным расстройством были получены обнадеживающие результаты. Для симптомов ангедонии были получены следующие показатели ответа и ремиссии, см.ниже. [9]
Прежде чем приступать к сравнительной оценке различных антиангедонических агентов, нужно указать в каких доза вортиоксетин оказывает данный эффект. Вортиоксетин обладает различной аффинностью к мишеням с наибольшим сродством к SERT и 5-HT3а. Данные мишени клинически значимо он оккупирует в дозе в 5 мг/сут. В связи с этим, при использовании в данном диапазоне вы получите свое рода недоСИОЗС с закуской из гранисетрона. А вот чтобы зацепить антиангедонические мишени (5-HT1a/7), вам потребуются дозы от 20 мг/сут. [10]. При хорошей переносимости и наличии денег дозировку следует доводить до 40 мг/сут.
При сравнении низких доз вортиоксетина (5,10,20 мг/сут) с агомелатином (25-50мг/сут). В таблице нужно смотреть на столбик diff, минус означает, что вортиоксетин показал больше эффект в баллах, чем агомелатин в отношении различных шкал, оценивающих ангедонию.
Агомелатин оружие одного из специалистов в области ангедонии Massimo di Giannantonio. Так как венлафаксин также относится к антиангедоническим средствам, интересно сравнить эффективность двух этих гигантов в лечении ангедонии у пациентов с БДР.
Он очень аккуратно высказался по поводу эффективности агомелатина относительно венлафаксина, однако стоит обратить внимание на дозы венлафаксина – 150 мг, это даже не максимально рекомендованные производителем 225 мг/сут [17].
Супер приключения венлафаксина
Существует ряд доказательств, что венлафаксин способен повышать уровень дофамина в лобных долях и лимбической системе (у крыс) [18]. Здесь нужно остановиться на дозозависимости эффектов венлафаксина. Офф-лейбл он назначается и при СДВГ и при зависимости от ингибиторов DAT (амфетамины, катиноны, пировалероны), что задает особый фармакодинамический тон всему происходящему, не правда ли?
Есть сведения, что на высоких дозах (от 225 до 375мг/сут) он проявляет максимальный ингибирующий эффект относительно NET и его слабая способность ингибировать дофаминовый транспортер становиться клинически значимой. Однако, тут мнения психофармакологов значительно расходятся.
Институт психофармакологического обучения (https://psychopharmacologyinstitute.com/) отражает фармакодинамику венлафаксина следующим образом – в дозах от 150 мг/сут начинается ингибирование NET.
Существует слайд презентации, авторство которой установить не удалось, где демонстрируется, что на высоких дозах венлафаксин значимо ингибирует DAT. В тоже время, сам Чарлз ДеБаттиста в своей статье про венлафаксин пишет, что в дозах свыше 375 мг/сут ингибирование DAT становится клинически значимым. Лично у меня был шок, когда в своей статье он писал о необходимости быстрой титрации дозы с 300 до 400 мг/сут при лечении пациентов с тяжелой депрессией [21]. Думаю, что в его клинике есть доска с рекордами по переносимым дозировкам венлафаксина как у Максима Галкина в музыкалити.
А вот доктор Кен Гилман считает способность ингибиторовать NET венлафаксином мифом и приводит ряд аргументов:
Its in vitro potency as an NRI is so weak that ‘on paper’ we would not expect it to have any relevant noradrenergic activity.
It has little or no effect in reducing the hypertensive response to tyramine, indicating it does not act as an NRI in vivo in humans.
Also, incubation of human fibroblasts with desipramine or reboxetine, but not with venlafaxine, caused a highly significant reduction in nuclear CREB-P; which suggests desipramine and reboxetine (NRIs), may exert direct noradrenergic effects beyond beta adrenoceptors, but not venlafaxine.
В целом, его мнение относительно терапии сверхвысокими дозировоками венлафаксина кажется очевидным - для него это верх тупости. А к СИОЗСиН он его вообще не относит [19].
В качестве абсолютно бесполезного вывода относительно венлафаксина приведу картинку из одной статьи про выбор антидепрессантов. Русский закос под Шталевские комиксы. Кстати говоря, авторы данной статьи утверждают, что венлафаксин СИОЗСНД с 225 мг/сут со ссылкой на ... ничего [20]. Цитата:
Та же проблема возникает и при подборе препаратов для лечения ↓СНД-депрессий (табл. 3). Здесь могли бы оптимально подойти ↑СНД-антидепрессанты. Но поскольку их нет в нашей стране, надо искать замену. И вновь наиболее «активной» формулой в нашей стране обладают все те же ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах)
Вывод: венлафаксин подходит Вам, если вы грусный синий смайлик.
Рекомендую к просмотру свежую лекцию профессора В.Д. Менделевича, тут.
Научная и стилистическая редактура при поддержке Ильи Антипина @antipin_ilya. Администрация Кружка Пейпеца выражает благодарность за проявленный энтузиазм.
Использованная литература:
1) Borsboom, D. (2017). A network theory of mental disorders. World psychiatry, 16(1), 5-13.
2) Hatzigiakoumis, D. S., Martinotti, G., Giannantonio, M. D., & Janiri, L. (2011). Anhedonia and substance dependence: clinical correlates and treatment options. Frontiers in psychiatry, 2, 10. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2011.00010
3) Garfield, J. B., Lubman, D. I., & Yücel, M. (2014). Anhedonia in substance use disorders: a systematic review of its nature, course and clinical correlates. The Australian and New Zealand journal of psychiatry, 48(1), 36–51. https://doi.org/10.1177/0004867413508455
4) Bonanni, L., Gualtieri, F., Lester, D., Falcone, G., Nardella, A., Fiorillo, A., & Pompili, M. (2019). Can Anhedonia Be Considered a Suicide Risk Factor? A Review of the Literature. Medicina (Kaunas, Lithuania), 55(8), 458. https://doi.org/10.3390/medicina55080458
12) Thomsen K. R. (2015). Measuring anhedonia: impaired ability to pursue, experience, and learn about reward. Frontiers in psychology, 6, 1409. https://doi.org/10.3389/fpsyg.2015.01409
13) Mallik, A., Chanda, M. & Levitin, D. Anhedonia to music and mu-opioids: Evidence from the administration of naltrexone. Sci Rep 7, 41952 (2017). https://doi.org/10.1038/srep41952
14) Malcolm, R., O'Neil, P. M., Von, J. M., & Dickerson, P. C. (1987). Naltrexone and dysphoria: a double-blind placebo controlled trial. Biological psychiatry, 22(6), 710–716. https://doi.org/10.1016/0006-3223(87)90202-2
17) Martinotti, G., Sepede, G., Gambi, F., Di Iorio, G., De Berardis, D., Di Nicola, M., Onofrj, M., Janiri, L., & Di Giannantonio, M. (2012). Agomelatine versus venlafaxine XR in the treatment of anhedonia in major depressive disorder: a pilot study. Journal of clinical psychopharmacology, 32(4), 487–491. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e31825d6c25
18) Tian, Y., Du, J., Spagna, A. et al. Venlafaxine treatment reduces the deficit of executive control of attention in patients with major depressive disorder. Sci Rep 6, 28028 (2016). https://doi.org/10.1038/srep28028
19)https://psychotropical.com/venlafaxine-an-enduring-snri-myth/
20)Как использовать новые классификации депрессий и антидепрессантов?