Амиодарон Фармакокинетика

🛑 👉🏻👉🏻👉🏻 ИНФОРМАЦИЯ ДОСТУПНА ЗДЕСЬ ЖМИТЕ 👈🏻👈🏻👈🏻

Для специалистов здравоохранения!
Соглашение об использовании




(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)


Если Вы медицинский специалист,

войдите
или зарегистрируйтесь



Если Вы уже регистрировались, введите e-mail и пароль

ГЛАВА 1 ПРИМЕНЕНИЕ АМИОДАРОНА В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ



Амиодарон (Кордарон) был синтезирован в 1960 г. в бельгийской лаборатории Labaz в ряду других производных бензофурана какантиангинальный препарат, обладающий выраженными вазодилатирующими свойствами. В 1962 г. амиодарон был рекомендован для лечения стенокардии. Клинические исследования показали, что амиодарон обладает достаточно высокой антиангинальной активностью, которая в большой степени обусловлена блокадой b-адренергических рецепторов. Однако широкого распространения в качестве антиангинального средства амиодарон не получил.
О свойствах амиодарона как антиаритмического препарата впервые было сообщено в 1969 г. Charlier и соавт. Тогда же в серии экспериментов была продемонстрирована способность к медленному накоплению и выведению амиодарона из тканей, а также разница между электрофизиологическими эффектами, реализующимися при внутривенном введении и пероральном приеме препарата.
Первое описание механизмов действия амиодарона было сделано Singh и Vaughan Williams в 1970 г. Авторы отметили сходство между эффектами амиодарона и изменениями электрофизиологических свойств миокарда при гипотиреозе. Они также показали, что назначение тироксина нивелирует электрофизиологические эффекты препарата.
Отличие электрофизиологических свойств амиодарона от других антиаритмических средств позволило Vaughan Williams отнести его к особому, III классу антиаритмических препаратов.
В 70-80-е гг. в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях были всесторонне изучены механизмы антиаритмического действия амиодарона, а также его эффективность при различных видах аритмий.
Амиодарон при приеме внутрь медленно и неполностью (35-65%) всасывается в желудочно-кишечном тракте (табл. 1). В плазме крови амиодарон на 96% связан с белками. Максимальная его концентрация в крови достигается в среднем через 8 часов.
Таблица 1. Основные фармакокинетические характеристики амиодарона


Подвергаясь интенсивному превращению в печени, амиодарон преобразуется в йодсодержащие метаболиты. Из них единственным известным является диэтиламиодарон, обладающий антиаритмической активностью, присущей амиодарону. Только 36% йода, содержащегося в плазме крови, приходится на амиодарон и диэтиламиодарон, остальные 64% - на неидентифицированные метаболиты препарата.
Амиодарон имеет большой объем распределения в тканях (60 л/кг). Благодаря своим липофильным свойствам в больших количествах накапливается в печени, легких, коже, жировой ткани и других органах.
Наибольшая концентрация амиодарона наблюдается в жировой ткани, затем следуют легкие, печень, миокард, лимфатические узлы, щитовидная железа, головной мозг. Концентрация амиодарона в миокарде в 10-50 раз выше, чем в плазме крови. Содержание диэтиламиодарона в 2-3 раза превышает содержание амиодарона во всех тканях за исключением жировой.
Терапевтическая концентрация амиодарона в плазме крови варьирует в широких пределах. Концентрация 0,6-2,8 мкг/мл обнаруживается у пациентов, длительное время принимающих амиодарон. Рецидивы нарушений сердечного ритма наблюдаются у пациентов, концентрация амиодарона у которых не превышает 1,0 мкг/ мл, а токсические побочные эффекты чаще возникают при концентрации препарата более 2,5 мкг/мл.
Основной путь элиминации амиодарона - печеночная экскреция, препарат практически не выводится почками, что делает возможным его применение у больных с почечной недостаточностью.
Характерной особенностью препарата является длительный период полувыведения. Для амиодарона он колеблется от 35 до 68 дней, диэтиламиодарона от 31 до 110, других иодсодержащих метаболитов от 57 до 160 дней.
3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АМИОДАРОНА
Амиодарон, который принято относить к III классу антиаритмических препаратов, обладает в той или иной мере электрофизиологическими эффектами всех четырех классов антиаритмических средств по классификации Vaughan Williams. Ему свойственно неконкурентно блокировать а- и b-адренорецепторы, инактивировать калиевые каналы, быстрые натриевые каналы в мембране кардиомиоцитов. Кроме того, присущи качества антагонистов кальция, периферических вазодилататоров. Уникальность этих свойств делает применение амиодарона эффективным при лечении больных с желудочковыми и наджелудочковыми нарушениями ритма сердца, резистентных к назначению других препаратов.
Электрофизиологические эффекты амиодарона заключаются в удлинении потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в клетках синоатриального узла, миокарда предсердий, атриовентрикулярного узла, в клетках системы Гиса-Пуркинье, миокарде желудочков и в дополнительных аномальных путях атриовентрикулярного проведения. Это достигается за счет увеличения продолжительности фаз 2 и 3 трансмембранного потенциала действия, что обусловлено блокадой выхода ионов калия во время фаз реполяризации. Амиодарон угнетает 4-ю фазу трансмембранного потенциала (фазу спонтанной диастолической деполяризации), в пейсмейкерных клетках синоатриального узла, вызывая тем самым снижение частоты синусового ритма. На ЭКГ электрофизиологические эффекты препарата проявляются удлинением интервала PQ, при отсутствии изменений со стороны комплекса QRS, и, что самое главное, существенным удлинением интервала QT (табл. 2). Важно отметить, что такое же изменение реполяризации и рефрактерное в условиях эксперимента наблюдается в сердечных волокнах гипотиреоидных животных, не получающих амиодарон. Есть мнение, что в основе воздействия амиодарона на мембраны кардиомиоцитов лежит в том числе и гипотиреоидное состояние на клеточном уровне.
Таблица 2. Электрофизиологические эффекты амиодарона


Антиадренергическое действие амиодарона отличается от такового бета-блокаторов. Он не связывается с адренорецепторами. Их блокада развивается либо за счет ингибирования соединения с регуляторнои единицей аденилатциклазы, либо за счет постепенного уменьшения количества рецепторов на поверхности кардиомиоцитов. Причем антиадренергическое действие амиодарона ограничено только сердцем и не распространяется на другие органы.
Тот факт, что брадикардия в ответ на прием амиодарона развивается с течением времени, может быть объяснен именно постепенным уменьшением количества адренорецепторов, что также может быть связано с возникновением селективного амиодарон-индуцированного кардиального гипотиреоза.
Амиодарон вызывает расширение коронарных и периферических артерий, устраняет и предупреждает спазм коронарных артерий. В основе сосудорасширяющего действия препарата лежит его способность неконкурентно ингибировать альфа-адренергические рецепторы и блокировать кальциевые каналы гладкомышечных клеток резистивных артерий.
Амиодарон обладает некоторым отрицательным инотропным действием, которое выражено в гораздо меньшей степени, чем у хинидина, прокаинамида, дизопирамида, пропафенона, соталола и других противоаритмических средств. Амиодарон является единственным антиаритмическим препаратом, применение которого безопасно при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью.
4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ АМИОДАРОНА В ЛЕЧЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ АРИТМИЙ
В настоящее время амиодарон является наиболее широко используемым средством лечения нарушений ритма сердца. Частота его назначения достигает 24,1 % от общего числа назначений антиаритмических препаратов, что обусловлено высокой антиаритмической эффективностью данного препарата.
Препарат может быть использован как средство антиаритмической терапии при любых формах сердечных аритмий. Наиболее обосновано применение препарата как средства первичной и вторичной профилактики внезапной аритмической смерти у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца, а также для лечения мерцательной аритмии.
Длительное применение амиодарона после электрической кардиоверсии у больных с мерцательной аритмией, по свидетельству ряда исследований, позволяет сохранять синусовый ритм почти в 80% случаев при сроках наблюдения 15-27 месяцев. Эффективность препарата в подавлении желудочковой экстрасистолии приближается к 90%.
Благодаря результатам ряда крупных исследований амиодарон занимает ведущее место в лечении потенциально злокачественных и злокачественных желудочковых нарушений ритма, которые являются независимыми факторами риска развития внезапной аритмической смерти.
По данным исследования CAMIAT (Canadian Amiodarine Myocarial Infarction Arrhythmia Trial), назначение амиодарона постинфарктным больным с желудочковой экстрасистолией позволяет достоверно снизить риск аритмической и кардиальной смерти на 48,5 и 27,4% соответственно.
Назначение амиодарона больным с хронической сердечной недостаточностью, по данным исследования GESICA (Grupo de Estudio de la Sobrevida en Insficenca Cardiana en Argentina), позволяет снизить общую смертность на 45%, частоту внезапной смерти - на 54% и смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности - на 40%.
Метаанализ 13 многоцентровых исследований, посвященных первичной профилактике внезапной смерти у пациентов, перенесших инфаркт миокарда или имеющих хроническую недостаточность кровообращения, продемонстрировал способность амиодарона снижать не только показатели аритмической, но и общей летальности.
Как высокоэффективное средство вторичной профилактики внезапной смерти препарат наиболее ярко проявил себя в исследовании CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional Versus Amiodarone Drug Evalution). Было показано, что амиодарон, назначаемый больным, пережившим внезапную смерть, вызванную злокачественными желудочковыми аритмиями, эффективнее предупреждает рецидивы желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, чем три препарата I класса, а именно хинидин, прокаинамид и флекаинид. Показатели эффективности составили 41 и 20% (суммарная эффективность) соответственно.
Согласно результатам исследования CIDS (Canadian Implantable Defibrillatore Study), изучавшего влияние терапии ами-одароном и имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов на отдаленный прогноз у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями, показатели смертности в группах больных с кардиовертерами-дефибрилляторами и получающих амиодарон не имели статистических отличий и составили соответственно 25 и 30%, эти данные указывают на возможность использования амиодарона в качестве альтернативы имплантируемым кардиовертерам-дефибрилляторам у пациентов, имеющих высокий риск развития фатальных желудочковых аритмий.
При длительной терапии амиодароном могут наблюдаться различные нежелательные эффекты. По разным данным их общая частота составляет 17-52%. Основными побочными реакциями, развивающимися при длительном приеме амиодарона, являются фотодерматоз - повышение чувствительности кожи к ультрафиолетовому излучению (8-10%), пигментная кератопатия (91-100%), легочные осложнения (2-17%), повышение уровня печеночных трансаминаз (4-25%), расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (5%), неврологическая симптоматика (20-40%), брадикардия (1%). Аритмогенные эффекты, в частности желудочковая тахикардия типа torsade de point, наблюдаются крайне редко (0,3%).
Обращает на себя внимание широкий разброс частот развития возможных осложнений. В связи с этим следует подчеркнуть, что большинство из представленных выше побочных эффектов были впервые описаны в 60-70-е гг., т. е. в тот период времени, когда амиодарон еще использовался как противоишемическое средство, в тех дозах, которые в 4-6 раз превышали современную стандартную суточную дозу, равную 200 мг. Но, как указывалось выше в разделе, посвященном фармакокинетике препарата, побочные эффекты амиодарона в большинстве своем зависят от концентрации препарата в плазме крови, а значит, и от дозы. Вместе с тем частота развития некоторых из них (фотодерматоз, кератопатия) не зависит от дозы.
В каждом случае важно оценивать значимость этих осложнений. Серьезными побочными эффектами, требующими отмены препарата, являются интерстициальный пневмонит, а также повреждение печени с повышением печеночных трансаминаз более чем в 4 раза, что может угрожать развитием печеночной недостаточности.
Кератопатия, выявляемая при осмотре окулиста почти у всех больных, длительно получающих амиодарон, крайне редко сопровождается нарушениями зрения. В отдельных случаях при этом осложнении могут возникать «радужные круги» при взгляде на яркий точечный источник света. Это может быть значимым при управлении автомобилем в темное время суток (встречный свет фар).
Для защиты от фотодерматоза достаточной может быть защита от солнечных лучей.
С желчью (незначительно через почки)
Угнетение фазы 0 потенциала действия (блокада Na-каналов)
Увеличение длительности потенциала действия (блокада К-каналов)
Угнетение «медленного» ответа (блокада Са-каналов)
Угнетение фазы 4 (спонтанной диастолической деполяризации)
Удлинение интервалов ЭКГ: PQ QRS QT

Лекарственный препарат или вещество
Амиодарон - антиаритмическое средство класса iii, обладает антиангинальным действием.
Амиодарон - в фармакопеях следующих стран:
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Государственная фармакопея Российской Федерации
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Фармакотерапевтическая классификация:
концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий концентрат д/пригот. р-ра д/инъекц. и д/инфузий концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения р-р д/в/в введ. р-р д/инъекц. раствор для внутривенного введения таб. таблетки
Антиаритмическое средство класса III, обладает антиангинальным действием.
Антиаритмический эффект связан со способностью увеличивать длительность потенциала действия кардиомиоцитов и эффективного рефрактерного периода предсердий, желудочков сердца, AV-узла, пучка Гиса, волокон Пуркинье. Это сопровождается снижением автоматизма синусового узла, замедлением AV-проводимости, снижением возбудимости кардиомиоцитов. Полагают, что механизм увеличения продолжительности потенциала действия связан с блокадой калиевых каналов (снижается выведение ионов калия из кардиомиоцитов). Блокируя инактивированные "быстрые" натриевые каналы, оказывает эффекты, характерные для антиаритмических средств I класса. Тормозит медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток синусового узла, вызывая брадикардию, угнетает AV-проведение (эффект антиаритмиков IV класса).
Антиангинальный эффект обусловлен коронарорасширяющим и антиадренергическим действием, уменьшением потребности миокарда в кислороде. Оказывает тормозящее влияние на α- и β-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы (без полной их блокады). Уменьшает чувствительность к гиперстимуляции симпатической нервной системы, тонус коронарных сосудов; увеличивает коронарный кровоток; урежает ЧСС; повышает энергетические резервы миокарда (за счет увеличения содержания креатинсульфата, аденозина и гликогена). Снижает ОПСС и системное АД (при в/в введении).
Полагают, что амиодарон может повышать уровень фосфолипидов в тканях.
Содержит йод. Влияет на метаболизм гормонов щитовидной железы, ингибирует превращение T3 в T4 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирует захват этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард (дефицит T3 может привести к его гиперпродукции и тиреотоксикозу).
При приеме внутрь начало действия - от 2-3 дней до 2-3 мес, длительность действия также вариабельна - от нескольких недель до нескольких месяцев.
После в/в введения максимальный эффект достигается через 1-30 мин и продолжается 1-3 ч.
Биодоступность после приема внутрь у разных пациентов колеблется от 30% до 80% (среднее значение около 50%). После однократного приема амиодарона внутрь C max в плазме крови достигается через 3-7 ч. Однако терапевтическое действие обычно развивается через неделю после начала приема препарата (от нескольких дней до 2 недель).
Связывание с белками плазмы крови составляет 95% (62% - с альбумином, 33.5% - с бета-липопротеинами). Амиодарон имеет большой V d . Амиодарон характеризуется медленным поступлением в ткани и высокой аффинностью к ним. В течение первых дней лечения препарат накапливается почти во всех тканях, в особенности в жировой ткани и кроме нее в печени, легких, селезенке и роговице.
Амиодарон метаболизируется в печени с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2C8. Его главный метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Амиодарон и его активный метаболит дезэтиламиодарон in vitro обладают способностью ингибировать изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон также продемонстрировали способность ингибирования некоторых транспортеров, таких как Р-гликопротеин (P-gp) и переносчик органических катионов (ПОК2). In vivo наблюдалось взаимодействие амиодарона с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-gp.
Выведение амиодарона начинается через несколько дней, а достижение равновесия между поступлением и выведением препарата (достижение С ss ) наступает спустя от одного до нескольких месяцев, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Основным путем выведения амиодарона является кишечник. Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи гемодиализа. Амиодарон обладает длительным T 1/2 с большой индивидуальной вариабельностью (поэтому при подборе дозы, например, ее увеличении или уменьшении, следует помнить, что необходим, по крайней мере, 1 месяц для стабилизации новой плазменной концентрации амиодарона).
Выведение при приеме внутрь протекает в 2 фазы: начальный T 1/2 (первая фаза) - 4-21 ч, T 1/2 во 2-й фазе - 25-110 дней. После продолжительного приема внутрь средний T 1/2 - 40 дней. После отмены препарата полное выведение амиодарона из организма может продолжаться в течение нескольких месяцев.
Каждая доза амиодарона (200 мг) содержит 75 мг йода. Часть йода высвобождается из препарата и обнаруживается в моче в виде йодида (6 мг за 24 ч при суточной дозе амиодарона 200 мг). Большая часть йода, остающаяся в составе препарата, выводится через кишечник после прохождения через печень, однако при продолжительном приеме амиодарона, концентрации йода в крови могут достигать 60-80% от концентраций амиодарона в крови.
Особенностями фармакокинетики препарата объясняется применение нагрузочных доз, которое направлено на быстрое накапливание амиодарона в тканях, при котором проявляется его терапевтическое действие.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В связи с незначительностью выведения препарата почками у пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы амиодарона.
После в/в введения амиодарона его концентрация в крови быстро снижается в связи с поступлением препарата в ткани. В отсутствие повторны
Амелотекс Краснодар
Аллопуринол Эгис 300 Купить
Купить Альфа Д3 Тева 0.5
Аминокапроновая Кислота Мнн И Торговое Название
Алфлутоп Цена В Аптеках Екатеринбурга
История создания амиодарона. Фармакокинетика амиодарон…
Амиодарон - фармакокинетика и побочные действия. Препар…
Описание АМИОДАРОН показания, дозировки, против…
Амиодарон инструкция по применению: показания ...
Амиодарон (кордарон, седакорон): Фармакокинетик…
Амиодарон - официальная инструкция по применению, а…
Амиодарон: инструкция по применению, показания, поб…
Амиодарон: инструкция по применению, цена, аналоги ...
Активное вещество Амиодарон показания к применению ...
АМИОДАРОН таблетки - инструкция по применению, …
Амиодарон Фармакокинетика