Поражение легких неясного генеза? или что можно ожидать при применении лекарственных препаратов, часть 1

Картинка выше скоммунижена из кейс - репорта, в котором пациент с традиционным джентельменским соматическим набором (ишемическая кардиомиопатия, мерцательная аритмия сахарный диабет II типа), длительно (около 8 месяцев) принимает амиодарон 400 мг/сут. Длительное время никаких нарушений самочувствия не прослеживалось.

За помощью он обратился по поводу одышки, недвусмысленно возникшей и усугубляющейся одышки, возникшая и прогрессировавшейся последние несколько дней.

Что можно было бы подумать при отягощенном кардиологическом анамнезе?

• Известно, что одышка может быть одним из клинических проявлений инфаркта миокарда и даже считается неблагоприятным прогностическим фактором.На боль в груди пациент не жаловался, но с учетом длительно существующего диабета, никто не исключал возможности бессимптомной ишемии - нейропатия вегетативных волокон - тоже вполне себе закономерный исход сахарного диабета.

Но по ЭКГ это было исключено: отмечалось наличие признаков расширения левого предсердия (что согласовылалось с верифицированной у пациента ранее фибрилляции предсердий, которая, по видимому, успешно контролировалось амиодароном).

Далее вырисовалась температура, о которой пациент изначально любезно умолчал. В силу чего обследование продолжалось. Инфекционный генез при начальном воркапе исключен, по КТ - то, что вы видите выше. Дополнительно выполнена спирометрия, по результатам которой - рестриктивные нарушения дыхания. В целом, они вполне себе согласовывались с данными КТ - выраженными интерстициальными изменениями, приводящими к рестриктивным нарушениям дыхания (рестрикция или ограничения здесь касаются площади легких, способных к газообмену и "захвату" кислорода эритроцитами)

В это же время, в другом госпитале, врачи ломают голову над вторым случаем - женщиной 62 лет, которая уже длительное время страдает непродуктивным кашлем и одышкой. Одышка и кашель в последние несколько дней усилились, при этом присоединилась еще и боль в грудной клетке. Ее осматривает ординатор в приемном покое. Составляя свое впечатление, он подходит к куратору.

"- да это ТЭЛА, г - н, сажаем ее на НОАК-и

-а что по анамнезу?

-ну, там рак какой - то, точно ТЭЛА, ведь все раки повышают риск тромбозов.

-ну во первых не все в равной степени. А во вторых, на каком этапе лечения пациентка?

-ой..."

Выяснилось, что "раком" являлась меланома, по поводу которой давным давно проведено лечение, однако, у пациентке была не менее интересная ситуация: длительное время она получает метотрексат в дозе 20 мг один раз в неделю в сочетании с ежедневным приемом 5 мг фолиевой кислоты (за исключением дня, когда она принимала метотрексат). Другие ее давние лекарства включали рамиприл, атенолол, аторвастатин, темазепам и ацетаминофен (парацетамол).

При осмотре она была афебрильна. Ее артериальное давление было 153/87 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 88 ударов в минуту и ​​частота дыхания 24 вдоха в минуту. Начальное насыщение кислородом на комнатном воздухе (а.к.а. сатурация) составляло 88%, но повышалось до 93% на 50% кислороде с помощью лицевой маски со скоростью 8 л/мин. Был адекватный билатеральный доступ воздуха к легким - дыхание было равномерное над всей поверхностью легких, хотя были отмечены мелкие бибазилярные хрипы. Остальная часть осмотра была ничем не примечательна, за исключением заживающей псориатической сыпи. Анализы крови были в пределах нормы, электрокардиограмма без особенностей.  И здесь мы снова переходим к визуализации - КТ органов грудной клетки. Там примерно то же самое, что и у нашего (почти нашего) первого пациента.

Что мы бы подумали в наших реалиях? "Мать, да у тебя ковид!" Либо, с учетом длительного приема метотрексата, можно с натяжкой подозревать оппуртонистическую инфекционную проблему (те же системные микозы - аспергиллез, криптококкоз - эта дрянь присоединяется к ослабленным пациентам гораздо легче, чем вы думаете, по себе знаю). Ну ладно, интерстициальные изменения может выдавать атипичная флора - микоплазма, риккетсия, хламидия...

Цитология и посев бронхиального смыва не выявили злокачественных клеток или инфекции. Трансбронхиальная биопсия выявила неспецифические признаки, включая хроническое лимфоцитарное интерстициальное воспаление с реактивной гиперплазией эпителия и фокальные скопления гистиоцитов в альвеолах. Гранулем не обнаружено, микробиологическая окраска отрицательна. Наконец, окрашивание трихромом показало нормальное содержание соединительной ткани.

Как вы думаете, что объединяет оба этих случая? На самом деле только одно - в обоих случаях мы имеем дело с лекарственно - индуцированным повреждением легких.

Лекарственно - индуцированное повреждение легких

Вышеописанные ситуации случаются реже, чем нам кажется, но чаще, чем хотелось бы. Сегодня я хотел бы напомнить (прежде всего, самому себе) о существовании лекарственно - индуцированного повреждения легких, иногда совершенно непредсказуемого:

В случае с амиодароном, ситуация складывается, по всей видимости, следующим образом:

Дезэтиламиодарон способен накапливаться в клетках (интерстициальной ткани, резидентных альвеолярных макрофагов) в комплексе с фосфолипидами мембран даже несколько интенсивнее, чем сам амиодарон. Накапливаясь в них, дезэтиламиодарон (ДЭА) приводит к прямому цитопатогенному эффекту и клеточной гибели. Но каким образом?

• Согласно некоторым экспериментальным данным, выражением такого вмешательства ДЭА в метаболизм является деполяризация мембран митохондрий и истощением запаса АТФ в клетках.

По - видимому, речь идёт о разобщении окислительного фосфорилирования и работы электрон – транспортной цепи. Это ожидаемо, если вспомнить, что и тиреоидные гормоны, с которыми амиодарон имеет структурное сходство, тоже являются разобщающими молекулами в высоких концентрациях. 

• Иным вектором цитотоксичности ДЭА является индукция свободно – радикальных реакций в клетках. 

ДЭА способствует индукции апоптоза, через активацию каспазы-  3 и 8, в других клетках – реализации клеточной гибели путём некроза. Так или иначе, погибшие клетки подвергаются аутофагии, что является пусковым фактором к развёртыванию воспалительной реакции.

Длительно протекающее воспаление чревато исходом в фиброз, объясняющий морфологическую картину амиодарон - индуцированного поражения легких. Происходит это примерно по такому сценарию

При морфологической оценке биопсийного материала у таких пациентов обнаруживается выраженная мононуклеарная (лимфоцитарная и макрофагальная) инфильтрация, вовлекающая интерстициальную ткань, а также отложение IgG. Это может свидетельствовать о том, что на определённом этапе становится велика роль иммунной системы в реализации данного заболевания.

Патофизиологические аспекты ЛИПЛ.

Согласно современным представлениям, ЛИПЛ развивается по двум независимым друг от друга патогенетическим линиям. В случае конкретного препарата обычно реализуется один из ниже описанных патогенетических сценариев :

• прямое цитотоксическое повреждение (и потому дозо - зависимое) - описано для метотрексата, блеомицина, циклофосфамида,гемцитабина да и других цитостатиков (таксаны, иринотекан)
• непрямое повреждение - иммуноопосредованное (и потому дозо- независимое), описанное для амиодарона, сульфасалазина

Вариантов такого повреждения может быть много (мне встретилось 7 разных патоморфологических вариантов). Но если говорить об амиодароне, то интерстициальный пневмонит (идиопатический лёгочный фиброз или диффузный фиброзирующий альвеолит) – наиболее частый и характерный вариант амиодарон - индуцированного поражения легких. Суть данного заболевания сводится к поражению интерстициальной лёгочной ткани, приводящего к ряду патофизиологических изменений.

Первое из них – нарушение процессов газообмена из – за утолщения межальвеолярной перегородки и её фиброза.

Само по себе, утолщение перегородки в результате клеточной инфильтрации и фиброза, приводит к увеличению расстояния, которое молекулам О2 и СО2 необходимо пройти в ходе своей диффузии, что само по себе снижает интенсивность газообмена.

Однако, фиброз интерстиция сопряжён с редукцией - уменьшением количества сосудов лёгких - основой для формирования артериальной гипоксемии (снижение лёгочного кровотока чревато ухудшением оксигенации крови) и лёгочной гипертензии.

Третьим нежелательным следствием является снижение эластичности и податливости лёгочной ткани. В этих условиях создаются предпосылки для формирования «воздушной ловушки» и последующей кистозной трансформации лёгочной ткани, вплоть до формирования «сотового лёгкого».

Клинические последствия заключаются в прогрессирующей дыхательной недостаточности с перспективой формирования хронического «лёгочного сердца» в результате редукции лёгочных сосудов и формирования лёгочной гипертензии. 

Главным клиническим проявлением будет одышка и слабость, обусловленная неэффективным внешним дыханием. Она развивается исподволь и постепенно. В ряде случаев возможно появление субфебрильной лихорадки. Диагностировать такое состояние, если не знаешь о нём, очень сложно.

Есть ряд опорных моментов, которые помогут это сделать.

• рестриктивные нарушения по данным функции внешнего дыхания – снижение лёгочных объёмов – дыхательного объёма, жизненной ёмкости лёгких
• данным КТ – двухсторонних изменений по типу «матового стекла», в тяжёлых случаях – картины сотового лёгкого. «Матовое стекло» обусловлено клеточной инфильтрацией интерстиция. Данные изменения преобладают в базальных отделах и часто имеют преимущественную субплевральную локализацию.

• ты исключил все другие возможные причины интерстициальных изменений в лёгких, в частности системные заболевания соединительной ткани (склеродермия, волчанка и проч.).

Ориентировочным физикальным, но при этом достаточно характерным будет лёгочная крепитация, с наибольшей выраженностью к концу вдоха, выслушиваемая в базальных отделах лёгких.

Идеального и прям таргетного лечения данного состояния нет. Первое, что стоит сделать – найти альтернативу амиодарону, если это возможно. Вторым шагом является решение вопроса о назначении преднизолона в дозе 40 – 60 мг/ сут (или в иной клинически эффективной и безопасной дозе) на протяжении 2 – 12 месяцев. Правда, побочные эффекты от преднизолона тоже существенно снижают качество жизни. 

В ещё более тяжёлых случаях прибегают к назначению цитостатической терапии (азатиоприн), но её целесообразность, при том спектре заболеваний, что обычно у людей, требующих антиаритмической терапии, иногда вызывает вопрос. 

Главным образом, из - за переносимости - у азатиоприна она чрезвычайно ублюдская - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5134419/. Метотрексат тут тоже не дашь - он сам по себе может вызывать поражение легких. Остается молиться на глюкокортикостероиды.

Продолжение следует?

В качестве причины такого повреждения могут выступать различные противоопулевые препараты, многим хорошо вам знакомые, в том числе тот же метотрексат. И у каждого из них свои нюансы в патогенезе легочной токсичности:

Но каждый случай такой токсичности заслуживает отдельного обсуждения. В будущем мы еще не раз вернемся к этому варианту токсичности химиотерапевтического лечения.