Активность основных карбокмипептидаз в тканях пренатально алкоголизированных крыс - Биология и естествознание диссертация

Главная

Биология и естествознание
Активность основных карбокмипептидаз в тканях пренатально алкоголизированных крыс

Влияние хронической алкоголизации на организм. Влияние пренатального хронического воздействия этанола на организм. Ферменты обмена регуляторных пептидов. ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза. Регуляторные пептиды и ферменты их обмена в онтогенезе.


посмотреть текст работы


скачать работу можно здесь


полная информация о работе


весь список подобных работ


Нужна помощь с учёбой? Наши эксперты готовы помочь!
Нажимая на кнопку, вы соглашаетесь с
политикой обработки персональных данных

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
АКТИВНОСТЬ ОСНОВНЫХ КАРБОКСИПЕПТИДАЗ В ТКАНЯХ ПРЕНАТАЛЬНО АЛКОГОЛИЗИРОВАННЫХ КРЫС
Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Научный руководитель доктор биологических наук профессор Генгин М. Т.
АПМЯК - аминопропилмеркаптоянтарная кислота
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
ВИП - вазоактивный интестинальный пептид
ГГС - гипоталамо-гипофизарная система
ГГГС - гипоталамо-гипофизарно-гонадная система
ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
ГПЯК - гуанидинопропилянтарная кислота
ГЭМЯК - гуанидиноэтилмеркаптоянтарная кислота
КРФ - кортикотропин-рилизинг фактор
НАД - никотинамидаденин динуклеотид
НАДФ - никотинамидадениндинуклеотид фосфат
Р0, Р14, Р28, Р45, Р120 - возраст животных (0, 14, 28, 45 и 120 суток после рождения, соответсвенно)
ФМСФ-КП - фенилметилсульфонилфторид-ингибируемая карбоксипептидаза
ЭДТА - этилдиаминтетраацетат натрия
Для современной биологии и медицины имеет особую значимость исследование общих и частных закономерностей развития алкоголизма. Решение указанных вопросов позволит раскрыть патогенетические механизмы этого заболевания и разработать эффективные способы его профилактики и лечения.
Одним из важных аспектов проблемы алкоголизма является исследование нарушений, происходящих в организме потомков алкоголиков, и формирования у них предрасположенности к алкоголизму. При этом вызывают интерес процессы, происходящие в онтогенезе. Известно, что в ходе индивидуального развития организма происходит зависящая от пола перестройка различных функциональных и, особенно, регуляторных систем: нервной и эндокринной [12]. Эта перестройка сопровождается значительными изменениями в функционировании пептидергических систем, например опиоидных, что, несомненно, связано с изменением активности ферментов, участвующих в обмене биологически активных пептидов [1, 25, 52, 55, 76, 212, 278].
Биологически активные пептиды функционируют в качестве гормонов, нейрогормонов, нейромодуляторов, нейромедиаторов [76], вовлекаясь в регуляцию практически всех процессов, протекающих в организме, а также в развитие многих патологических процессов [76, 120]. Известна роль многих регуляторных пептидов, особенно опиоидных пептидов, в патогенезе алкоголизма [7, 13, 18, 62, 69, 120, 128, 272].
Уровень биологически активных пептидов в организме во многом зависит от активности ферментов, участвующих в процессинге их предшественников, модуляции и инактивации [35, 48, 52, 56, 115, 126, 140, 142, 160, 172, 174, 205].
К ферментам, участвующим в метаболизме регуляторных пептидов, относятся, в частности, основные карбоксипептидазы - это экзопептидазы, катализирующие отщепление остатков аргинина и лизина с С-конца пептидов. К ним относятся карбоксипептидаза В (КФ 3. 4. 17.1 ), карбоксипептидаза Н (КФ 3. 4. 17. 10), карбоксипептидаза М (КФ 3. 4. 17. 12), карбоксипептидаза N (КФ 3. 4. 17. 3), лизосомальная карбоксипептидаза В (КФ 3. 4. 17. 2), ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза и некоторые другие.
На настоящий момент возрастные и половые изменения активности ферментов обмена регуляторных пептидов, происходяшие в онтогенезе у потомков алкоголиков не изучены. Также нет данных об изменениях активности этих ферментов у пренатально алкоголизированных особей при последующем воздействии этанола в постнатальном периоде.
Целью нашей работы было изучение роли основных карбоксипептидаз в развитии предрасположенности к формированию алкогольной зависимости у потомков алкоголиков.
При выполнении работы были поставлены следующие задачи:
Исследовать активность карбоксипептидаз Н и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы в тканях пренатально алкоголизированных животных разного возраста.
Исследовать влияние хронической постнатальной алкоголизации на активность основных карбоксипептидаз в тканях взрослых крыс, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию этанола в эмбриональном периоде жизни.
Сравнить влияние алкоголизации на активность КПН и ФМСФ-КП у животных разного пола.
Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые изучено влияние пренатальной алкоголизации на активность КПН и ФМСФ-КП в тканях самок и самцов крыс. При этом исследована ферментативная активность как у взрослых животных, так в период их полового созревания. Установлена зависимость изменения активности КПН и ФМСФ-КП от пола и возраста животных. Показано половое отличие изменения активности ферментов в тканях пренатально алкоголизированных животных при постнатальной хронической этанольной интоксикации.
Полученные результаты представляют интерес для понимания механизмов функционирования пептидэргических систем и роли основных карбоксипептидаз в норме и при алкоголизме.
На основе анализа возрастной динамики, регионального распределения активности карбоксипептидазы Н и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы и сравнения их с уровнем биологически активных пептидов, обсуждается биохимическая функция данных ферментов.
Пренатальная алкоголизация вызывает изменение активности исследованных ферментов в мозге и периферических тканях животных обоего пола в процессе развития.
Пренатальная алкоголизация модулирует изменение активности КПН и ФМСФ-КП при последующей постнатальной алкоголизации взрослых особей.
Предложена гипотетическая схема одного из возможных механизмов формирования предрасположенности к алкоголизму у пренатально алкоголизированных особей с участием исследованных ферментов.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 2-ой Всеросийской научно-практической конференции (Волгоград, 2003) и итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пензенского Государственного Педагогического Университета (2002, 2003 г.г.). По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из 6 разделов: введение, обзор литературы по теме диссертации, материалы и методы исследований, результаты, обсуждение, выводы. Работа изложена на 122 страницах, иллюстрирована 16 рисунками и 13 таблицами. Список литература содержит 353 наименования на русском и иностранных языках.
Эндогенные этанол и ацетальдегид являются одной из важных метаболических систем организма животных и человека, обмен этих веществ - неотъемлемая часть систем поддержания гомеостаза [21, 24, 63, 71, 92, 176, 184, 314, 329].
Экзогенный этанол, поступающий в организм животных и человека, окисляется тремя ферментативными системами: 1) алкогольдегидрогеназой с участием НАД, метаболизирующей 75-90 % поступившего этанола; 2) микросомальной этанолокисляющей системой с участием НАДФ и О 2 , окисляющей ~ 10 % этанола; 3) каталазой, окисляющей ~ 2 % этанола [78, 81, 82, 89, 336].
При хронической алкоголизации происходит изменение активности ферментов окисления этанола, что приводит к нарушению баланса между образованием и утилизацией ацетальдегида, что в свою очередь существенно сдвигает уровень ацетальдегида в крови [14, 24, 58, 97].
Важно отметить существование половых генетических отличий активности ферментов, участвующих в метаболизме этанола [15, 22, 105, 107, 197].
Этанол и его метаболиты влияют на белки нервной ткани, печени, крови, сердца и др. тканей [98].Отмечаются зависящие от дозы и длительности воздействия этанола, нарушения белкового синтеза и катаболизма [112]. Эти изменения отличаются в различных отделах мозга и субклеточных структурах [2, 23, 61].
Формирование алкоголизма сопряжено с нарушением ряда физиологических функций, в регуляции которых значительную роль играют эндогенные олигопептиды. Выявлено участие отдельных олигопептидов (окситоцина, вазопрессина, нейротензина, бомбезина, дельта-сон-индуцирующего пептида, холицистокинина, опиоидных пептидов, АКТГ и др.) в развитии толерантности и физической зависимости от этанола, а также в формировании алкогольного абстинентного синдрома. Установлено участие биологически активных пептидов (ангиотензина-ІІ, брадикинина, в-эндорфина, энкефалинов и дельта-сон-индуцирующего пептида) в механизмах формирования и реализации алкогольной мотивации [65]. Так, известно, что хронический этанол усиливает секрецию АКТГ и пролактина и снижает секрецию соматотропного гормона [3, 297], увеличивает экспрессию мРНК КРФ в гипоталамусе [297], увеличивает концентрацию КРФ и АКТГ в ГГС [98]. По другим данным [296] хроническая алкоголизация снижает содержание КРФ в гипоталамусе. Также отмечается повышаение уровеня мРНК препротахикинина в вентральной оболочке, без изменения его в стритуме [260], нарушение синтеза в мозге дельта-сон-индуцирующего пептида [24]. Ацетальдегид стимулирует синтез КРФ и экспрессию мРНК аргинин-вазопрессина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса [228].
Особо важно отметить влияние этанола на эндогенную опиоидную систему организма и ее участие в патогенезе алкоголизма. Причастность опиоидных пептидов к реализации эйфорического эффекта, эмоционального восприятия, условнорефлекторной и других форм ВНД с одной стороны, и предположения о реализации через пептидергические нейроны, эпилептиморфных свойств этанола, а также характерных для синдрома алкогольной абстиненции тремора, судорог и галлюцинаций с другой, свидетельствуют о существенной роли опиоидных пептидов в патогенезе алкоголизма [80].
Установлено, что хроническое употребление алкоголя заметно снижает плотность и сродство опиатных рецепторов к своим природным лигандам [79, 133, 135]. Отмечается влияние эстрадиола и прогестерона на этот эффект этанола в гипоталамусе, среднем мозге и коре, что частично объясняет половые отличия алкогольных эффектов [133].
При хронической алкогольной интоксикации снижается содержание некоторых опиоидных пептидов в отделах мозга [9, 18, 24, 84, 146, 348], что является отражением процесса адаптации опиоидной системы к избыточной стимуляции, приводящей к снижению функциональной активности этой системы [9, 18, 84].
Обращает на себя внимание несогласованное снижение уровней разных опиоидных пептидов под действием хронической алкоголизации в разных отделах мозга [9, 18, 24, 84, 146, 348] и данные даже об увеличении концентрации в-эндорфина [98] и экспрессии мРНК ПОМК [228]. Панченко Л. Ф. с соавт. [80] считают, что с такого дисбаланса в опиоидной системе мозга начинается формирование зависимости и толерантности к алкоголю, далее в процесс вовлекаются сопряженные с ней нейромедиаторные и нейромодуляторные системы мозга, что нарушает слаженную работу мозга в целом. Абстинентный синдром усугубляет опиоидный дефицит [125, 198].
Опосредование механизмов действия этанола на организм через нейропептиды подтверждается также данными о влиянии биологически активных пептидов на потребление алкоголя и изменение ими эффектов, вызванных этанолом. Так холецистокинин, бомбезин [235, 233], тиролиберин [234], кортикотропин-рилизинг фактор [120], ангиотензин ІІ, брадикинин, Leu-энкефалин, энкефалиноподобный тетрапептид, дельта-сон-индуцирующий пептид [65], Met-энкефалин [54] снижают потребление алкоголя; вазоактивный интестинальный полипептид, нейропептид Y, галанин, в-эндорфин увеличивают потребление этанола [235]; вещество Р частично нормализует нарушенные этанолом центральные механизмы реакции избегания [60;].
Важным хроническим действием этанола на нейропептиды является изменение активности различных ферментов их обмена [11, 67, 211, 324, 332].
Отмечается увеличение активности КПН в гипофизе [28, 32, 45], гипоталамусе и стриатуме крыс [28, 32]; уменьшение активности АПФ в гипоталамусе и стриатуме [28]. Хроническая алкоголизация и ее отмена увеличивают активность АПФ в гипофизе и стриатуме немурицидных крыс и в гипофизе мурицидных крыс [53]; увеличивают активность КПН в гипофизе, стриатуме и среднем мозге у немурицидных крыс [53]. Исходно различная активность ферментов в мозге для мурицидных и немурицидных крыс выравнивается в процессе потребления этанола и его отмены до уровня, характерного для мурицидных крыс [53].
Совместное воздействие этанола и стресса вызывает гиперактивацию КПН в гипоталамусе, стриатуме и среднем мозге крыс [32].
Хроническое воздействие этанола повышает активность КПН в гипофизе и стриатуме предпочитающих воду и предпочитающих этанол крыс и снижает ее в гипоталамусе и таламусе предпочитающих воду крыс; увеличивает карбоксипептидазо-В подобную активность в среднем мозге и стриатуме крыс; увеличивает активность АПФ в гипофизе и стриатуме и снижает в гипоталамусе и таламусе предпочитающих воду крыс [54].
Активность этих ферментов (КПН, АПФ) изменяется в направлении, которое способствует повышению уровня биологически активных пептидов [28].
Хроническая алкоголизация вызывает повышение активности ферментов, участвующих в метаболизме в-эндорфина в среднем и переднем мозге мышей [146], увеличение активности энкефалинконвертазы А в среднем мозге, гипоталамусе и стриатуме крыс [19].
По данным Беляева Н. А. с соавт. [20] хроническая алкоголизация вызывает в коре больших полушарий снижение удельной активности растворимой и мембраносвязанной форм энкефалинконвертазы, а в стриатуме - снижение удельной активности растворимой и увеличение активности мембраносвязанной формы фермента. Привлекает внимание, что, и изменение общей ферментативной активности имеет сходную направленность. Нарушения, происходящие при хронической алкоголизации, могут быть вызваны как снижением способности фермента гидролизовать субстрат, так и совместным изменением каталитических свойств фермента и его содержания в соответствующем биологическом образце. Авторы полагают, что изменение активности фермента происходит из-за нарушения метаболизма фермента, а в случае мембраносвязанной формы фермента, возможно, и изменения липидного состава нейрональных мембран.
Следует подчеркнуть, что максимальное изменение активности энкефалинконвертазы, КПН, АПФ и др. ферментов обмена нейропептидов обнаружены в среднем мозге, гипоталамусе, стриатуме - отделах, имеющих наиболее важное значение для развития толерантности к алкоголю и зависимости от него. Представляется вероятным вовлечение этих ферментов в патогенез алкоголизма.
Некоторые противоречия данных, касающихся изменения активности ферментов обмена нейропептидов и несогласованность с изменением уровня нейропептидов, в частности, Leu-энкефалинов и Met-энкефалинов в зонах мозга животных и человека, длительно потребляющих этанол, значительно зависят от сроков и формы применявшейся нагрузки этанолом (с пищей, искусственное введение внутрь, добровольное потребление) [12, 54]. Отмечается так же, что количество определяемого пептида является, по сути, интегративной величиной соотношения нейропептидобразующей и нейропептиддеградирующей активности в конкретном нейрональном регионе. Непосредственное определение активности пептидаз, проведенное в единичных исследованиях показывает неоднозначность таких изменений, трактовка которых представляется затруднительной.
При хронической алкоголизации в мембранах клеток происходит уменьшение степени ненасыщенности липидов мембран, увеличение в мембранах содержания холестерина, уменьшение количества мембраносвязанных аминогликанов. Эти физико-химические изменения, не зависящие от тканевой принадлежности клеток (кровь, печень, центральная нервная система), позволяют компенсировать флюидизирующее действие этанола и лежат в основе механизмов развития толерантности клеток к воздействию этанола при его хроническом потреблении [12].
Изменения фазового состояния мембраны оказывают существенное влияние на процессы мембранного транспорта, на системы трансмембранной передачи информации, на активность мембраносвязанных ферментов [51, 91, 252, 265].
Анализ функционального состояния ГГНС у здоровых и страдающих алкоголизмом людей, а также данные, полученные в экспериментах на разных животных под влиянием хронической алкогольной интоксикации, свидетельствуют о выраженном влиянии этанола на разные компоненты этой системы [24, 66].
При хронической алкоголизации наблюдается изменение функционирования ГГНС. Вначале происходит нарушение на уровне гипоталамуса и гипофиза. Это приводит к гиперсекреции АКТГ, который действует на клетки коры надпочечников, стимулируя синтез кортикостероидов [24, 123, 222, 276, 320, 321]. Затем фаза первичного повышения секреции этих гормонов сменяется развитием толерантности, адаптации ГГНС к стимулирующему действию этанола [24, 122, 209, 321]. Причем снижение функционирования ГГНС, наблюдаемое у экспериментальных животных носит возрастозависимый характер [189, 345]. Развитие относительной недостаточности адренокортикальной функции при алкогольной интоксикации обусловлено прямым токсическим действием алкоголя и продуктов его метаболизма на продукцию глюкокортикоидов в надпочечниках и влиянием на процессы биосинтеза и высвобождения АКТГ в гипофизе, а также на нейротрансмиттерные системы, регулирующие синтез и высвобождение кортиколиберина в гипоталамусе [24].
Кроме АКТГ, хроническая алкоголизация влияет и на другие пептиды ГГНС [276, 290, 304].
Хроническая алкоголизация снижает уровень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови у самок и самцов крыс [298, 305]. У самцов при этом в гипофизе не изменяется концентрация этих гормонов и гонадотропин-рилизинг гормона, но снижается количество пролактина. В семенниках снижается содержание рецепторов лютеинизирующего гормона, повышается содержание рецепторов фолликулостимулирующего гормона и не изменяется содержание рецепторов пролактина и гонадотропин-релизинг гормона [305].
Отмечаются половые отличия в формировании алкогольной зависимости.
В процессе развития экспериментального алкоголизма уровень потребления этанола выше у самок крыс по сравнению с самцами, хотя предпочтение быстрее формируется у самцов [106, 141, 214, 294]. В то же время есть данные о том, что самцы макак пьют больше, чем самки [343]; крысы обоего пола потребляют этанол в одинаковых количествах, но у самок дольше поддерживается предпочтение к этанолу [113]. У самцов мышей выше, чем у самок, чувствительность к хроническому седативному гипнотическому действию этанола [293]. У самок крыс при более медленном развитии зависимости от этанола происходит более быстрое восстановление, чем у самцов [148]. У женщин отмечается более высокий уровень алкоголя в крови, чем у мужчин при приеме одинакового количества этанола [186, 337]. У людей обоего пола уровень потребления алкоголя зависит от генотипа [106, 306, 320] и возраста [306].
Установлено, что у самок животных выше чувствительность к вызванному алкоголем повреждению печени, а также чаще встречается полинейропатия и мозжечковая атаксия, чем у самцов [337].
Во время отмены этанола после его хронического потребления ЦНС самок крыс по сравнению с самцами более восприимчива к повреждению полиаминовых нейронов [288], более чувствительна к антиконвульсантному действию нейростероидов [149], и проявляет больший ответ на острое введение этанола [148]. Однако приводятся данные о меньшей чувствительности самок к отмене этанола, что частично объясняется влиянием эстрогена [215]. Влиянием половых гормонов также можно объяснить и другие факты половых отличий при абстинентном синдроме [216, 217].
Хроническое потребление алкоголя самками изменяет соотношение стадий эстрального цикла, что свидетельствует о нарушении гипоталамических гормональных функций. У самок животных, по сравнению с самцами, отмечаются более выраженные изменения в кинетике этанола и ацетальдегида, что также способствует потреблению высоких доз этанола [4]. При развитии алкоголизма у самцов важна система положительного подкрепления мозга, а у самок - система, метаболизирующая этанол [4]. В частности имеются данные о половых отличиях экспрессии и стимуляции изоферментов АДГ [105, 215], причем в механизм этих отличий вовлекаются андрогены, оказывающие ингибирующее действие, а также прогестерон и эстроген, оказывающие стимулирующее действие [197]; алкоголизация не изменяет активность АДГ печени у животных обоего пола, но с повышением потребления этанола активность обоих изоферментов повышается.
Алкоголь по-разному действует на ГАМК-бензодиазепиновые рецепторы у этанол-зависимых мужчин и женщин [149, 240], но физиологические причины этого не ясны. Известно, что при хронической алкоголизации не изменяются уровни белка субъединиц ГАМК-рецепторов в коре этанол-зависимых самок крыс, в отличие от самцов, у которых эти уровни снижены [149].
У самцов и самок крыс наблюдается модулирующее (снижающее) влияние на предпочтение к этанолу, оказываемое дигидротестостероном и эстрадиолом [113].
Эстадиол и прогестерон влияют на способность этанола изменять кинетические параметры связывания м-опиоидных рецепторов в отделах мозга (гипоталамусе, среднем мозге и коре), что частично объясняет половые отличия алкогольных эффектов [133].
Таким образом, хроническая алкоголизация является причиной многочисленных нарушений на органном, тканевом, клеточном и молекулярном уровнях. В частности, отмечаются нарушения в функционировании ферментных систем. Для понимания механизмов изменения активности ферментов при алкоголизме и роли этих изменений в формировании алкогольной зависимости интересно сравнить влияние хронической этанольной интоксикации на активность ферментов обмена биологически активных пептидов в тканях интактных и пренатально алкоголизированных крыс. Многочисленные данные о половых отличиях при хронической алкоголизации требуют сравнения изменений активности ферментов при этом у животных разного пола.
Этанол оказывает многостороннее действие на организм не только особей, непосредственно его потребляющих, но и их потомства.
Пренатальная алкоголизация формирует так называемый алкогольный синдром плода или синдром эмбриофетопатии. По современным представлениям - это сумма патологических симптомов, обусловленных аномалиями развития плода и функциональными нарушениями в результате потребления алкоголя матерью во время беременности. Особенно уязвимы те стадии, когда происходит дифференцировка органов и систем плода.
Несмотря на то, что в системе «мать-плод» имеются механизмы, способствующие уменьшению эффекта алкоголизации матери во время беременности на плод [26, 90, 227], этанол проходит через плаценту и плод подвергается алкогольной интоксикации.
В целом, при влиянии алкоголя на потомство выделяют следующие изменения: 1) повышение биологического риска формирования алкоголизма; 2) разнообразные соматические нарушения вплоть до тяжелой органической патологии - алкогольной эмбриофетопатии; 3) нарушение поведения, эмоциональных и психических функций [6, 26, 64, 130].
Высокий риск заболевания алкоголизмом у потомков алкоголиков объясняется изменением функции генома. В частности, могут происходить нарушения в активности систем генов, участвующих в развитии и дифференцировке нервных клеток. Критическим моментом формирования нейрофизиологических механизмов алкогольной зависимости и толерантности может быть влияние на экспрессию «ранних» генов, например гена c-fos - белка, являющегося продуктом экспрессии «раннего» гена, выполняющего роль «третичного мессенджера». В ответ на экстрацеллюлярную стимуляцию изменяется активность других генов, что приводит к долговременным перестройкам в нейронах мозга. Несмотря на то, что фоновый уровень экспрессии гена c-fos в структурах головного мозга одинаков у пренатально алкоголизированных и контрольных животных, постнатальное введение этанола вызывает мощное усиление экспрессии этого гена у потомков алкоголиков крыс в отличие от интактных животных [8].
Божко Г. Х. и Волошин П. В. [238] считают, что нарушение структуры и функции генетического аппарата клеток преимущественно обусловлено действием ацетальдегида. Алкогольная интоксикация вызывает формирование поперечных ковалентных связей между комплементарными нитями ДНК и между хроматиновыми белками, вызывает изменение синтеза гистонов и негистоновых белков, нарушая структуру хроматина.
Несмотря на то, что не выявлен конкретный ген или аллели, ответственные за эффекты алкоголя, исследования показывают зависимость питьевого поведения и риска развития алкоголизма от генов, кодирующих ферменты метаболизма этанола. Отмечаются генетические различия активности этих ферментов [15, 22, 107].
Пренатальная алкоголизация вызывает гиперреактивность и изменение обратной связи ГГНС [177, 178, 182, 224, 282]. Это проявляется в однократном и/или длительном повышении уровня АКТГ и/или кортикостерона, в том числе и в ответ на стресс, увеличении чувствительности надпочечников к АКТГ, изменение чувствительности гипофиза к КРФ [182, 282]. Причем этот эффект пренатального влияния этанола зависит от пола животного. У эмбрионально алкоголизированных самцов крыс гипоталамус оказывает больший стимулирующий эффект, и/или гипофиз более чувствителен к веществам, повышающим секрецию АКТГ, по сравнению с пренатально алкоголизированными самками и контрольными животными [182]. Пренатально алкоголизированные самки имеют более высокий уровень тревожности и более высокий уровень кортикостерона, чем пренатально алкоголизированные и контрольные самцы и контрольные самки [280, 281, 291]. У пренатально алкоголизированных самок, но не у самцов дексаметазон вызывает повышение уровней АКТГ и кортикостерона [177]. Aird et. al. [109] предполагают организационное влияние половых гормонов на эти эффекты алкоголя. У пренатально алкоголизированных самок, в отличие от самцов, наблюдается изменение возрастной динамики уровня мРНК КРФ в гипоталамусе по сравнению с контрольными животными. Адреналэктомия матерей, комбинированная с пренатальной алкоголизацией, вызывает изменение возрастной динамики уровня мРНК КРФ и у самцов и у самок.
У пренатально алкоголизированных самцов снижается уровень мРНК ПОМК, а у самок не изменяется. Адреналеэктомия матерей возвращает уровень мРНК ПОМК у самцов к норме, а у самок - снижает [109].
Пренатальное воздействие этанола изменяет действие половых гормонов и влияет на репродуктивную функцию самок и самцов. Подавляется секреция эстрогена у самок крыс [322]; нарушается увеличение количества клеток, экспрессирующих мРНК проэнкефалина в гипоталамусе самок крыс в ответ на введение эстрогена, наблюдаемое в норме [239]; снижается уровень тестостерона у самцов, если он вводится до или во время периода диффференциации гипоталамуса и семенников [265].
Важно отметить, что в пренатальном периоде на развивающийся организм, помимо собственных нейрогормональных факторов и вводимого этанола, оказывают влияние гормоны и нейрогормоны матери и плаценты. Введение этанола в состав жидкого корма с 8-го дня беременности изменяет гормональный статус матери: содержание пролактина почти не изменяется, а тестостерона и прогестерона - повышается [64]. Эти изменения, естественно, отражаются на развитии плода.
Пренатальная алкоголизация, внося глубокие изменения в организм на клеточном, тканевом и органном уровнях, проявляется в изменении поведения. У пренатально алкоголизированных животных отмечается гиперреактивность [309, 299] или снижение двигательной активности [70, 83, 241] с уменьшением общемозговой и гиппокампиальной массы [132, 309] и уменьшением размера таламуса [241]. У самок крыс наблюдается большая исследовательская активность, т. е. более высокий уровень тревожности, чем у самцов, и более высокий уровень кортикостерона [281]. Druse M. J. et. al. [153] отмечают нарушение моторной функции у пренатально алкоголизированных крыс, сопутствующее повышению уровня мРНК проэнкефалина в стриатуме и прилегающих ядрах и аномалии в черном веществе.
Пренатальное воздействие этанола влияет на многие нейрохимические и клеточные компоненты развивающегося мозга. Разные отделы мозга отличаются реакцией на токсичный эффект этанола. В одном и том же отделе разные клеточные популяции тоже проявляют разную чувствительность к этанолу. Этанольная интоксикация в эмбриональном периоде нарушает деление, рост, дифференциацию и миграцию клеток, развитие астроглии и нейронально-глиальное взаимодействие, повреждает нейротрансмитерные системы и/или их рецепторы [190, 269], является причиной гибели нейронов в гиппокампе [226], мозжечке [134], коре [232, 268], в вестибулярном комплексе [154], снижает уровень миелинизации [284]. Она влияет на ДНК, РНК и белковый синтез, снижает уровень митоза, изменяет содержание и распространение некоторых цитоскелетных белков, цитозольных и мембранных гликопротеинов [191, 208]. Пренатальная алкоголизация нарушает содержание различных нейропептидов в отделах мозга, в частности, нейротрофина (фактора роста нервов) и нейропептида Y [114]. Пренатальная интоксикация влияет на ферментативную активность в ЦНС: изменяет посттрансляционную модификацию оксиазотсинтазы-1 и -3, снижая их активность [225], уменьшает активность протеинкиназы С, что является причиной глубоких и длительных дефицитов в клеточных сигнальных механизмах, связанных с синаптической пластичностью и формированием памяти [111], подавляет экспрессию мРНК ферментов катехоламинергической системы [331] и т. д.
Особый интерес, вызывает изменение уровней опиоидов при пренатальной алкоголизации. Пренатальное воздействие этанола избирательно изменяет содержание энкефалинов в разных регионах мозга: повышает уровень проэнкефалина в стриатуме и прилегающих ядрах [153]; снижает количество Met- и Leu-энкефалинов в гипоталамусе без изменения в коре, гиппокампе [69]; увеличивает содержание Met- и Leu-энкефалинов в бледном шаре без изменения их содержания в гипофизе [263]. Такие изменения уровней энкефалинов в мозге, по мнению некоторых авторов [69], формируются в процессе постнатального онтогенеза и обусловлены не прямым действием этанола на систему эндогенных опиоидов, а развивается в результате опосредованных реакций.
Таким образом, можно заключить, что пренатальная алкоголизация оказывает существенное разнообразное влияние на организм. В том числе и на содержание биологически активных пептидов. При этом практически отсутствуют данные о влиянии пренатальной этанольной интоксикации на ферменты обмена этих пептидов, что вызывает интерес для исследования.
В регуляции функций организма, наряду с классическими медиаторами, важная роль принадлежит регуляторным факторам пептидной природы. Регуляторные пептиды широко распространены в различных тканях, в том числе и в н
Активность основных карбокмипептидаз в тканях пренатально алкоголизированных крыс диссертация. Биология и естествознание.
Курсовая работа: Расчет параметров электрических цепей постоянного тока средствами EXCEL
Курсовая работа: Особенности принятия управленческих решений
Вак Структура Диссертации
Реферат: Уступка прав (требований) по денежным обязательствам
Реферат: Индийская свадьба
Итоговое Сочинение 2022 Презентация Разговор С Собой
Курсовая Работа Стратегии
Храм Моей Души Сочинение 4 Класс
Дипломная работа по теме Организационная культура на государственном предприятии (на примере Котласской государственной типографии)
Онкология Хирургия Темы Дипломных Работ
Контрольная работа по теме Расчёт однофазного трансформатора
Реферат: Бухгалтерское дело 2
Курсовая работа: Управление бизнес-проектом на примере ОАО Самарский хлебозавод
Реферат: Русско-турецкая война 1806 1812
Курсовая работа по теме Современный налог на добавленную стоимость: значение, эффективность, аудит
Контрольная Работа На Тему Киевская Русь Как Раннефеодальная Монархия
Реферат по теме Система социальной защиты населения
Курсовая работа по теме Мошенничество в сфере кредитования
Курсовая Работа Бизнес План Детского Кафе Аладин Bestreferat.Ru
Чем Опасно Равнодушие Сочинение Гранатовый Браслет
Факторы среды обитания человека - Безопасность жизнедеятельности и охрана труда реферат
Производственные факторы пользователей КИТ - Безопасность жизнедеятельности и охрана труда шпаргалка
Средства индивидуальной защиты - Безопасность жизнедеятельности и охрана труда контрольная работа