Аберрации FGFR1-4

Автор: Мария Алания

Редактор: Юлия Петрякова

Фактчекинг: Александра Лебедева

Биология

FGFR1-4 (рецепторы фактора роста фибробластов) - это группа трансмембранных рецепторов с тирозинкиназной активностью. Это значит, что при активации они способны присоединять фосфатный остаток от АТФ к тирозиновым остаткам белков в клетке и, тем самым, стимулировать внутриклеточные сигнальные пути.

Лигандами к этим рецепторам являются факторы роста фибробластов (FGF) - «сигнальные молекулы», схожие по структуре белки. Соединяясь с расположенной на поверхности клетки частью рецептора семейства FGFR1-4, эта сигнальная молекула активирует его работу и «включает» нижележащие сигнальные пути.

Передача сигналов FGFR играет роль во многих биологических процессах - пролиферация клеток, их миграция, ангиогенез, торможение апоптоза, и, соответственно, регенерация тканей, воспаление и поддержание гомеостаза.

Патогенез

Аберрации (отклонения) пути FGFR в онкологических заболеваниях включают:

- амплификацию гена или посттранскрипционную регуляцию, приводящие к сверхэкспрессии белка (рецептора);

- мутации гена, которые ведут к появлению постоянно активного белка (или белка, активация которого менее зависима от лиганда);

- транслокации, приводящие к экспрессии «слитых» белков с постоянной киназной активностью (FGFR fusion);

- альтернативный сплайсинг FGFR и экспрессия изоформ белка, которые взаимодействуют с большим диапазоном стимулирующих лигандов;

- усиление экспрессии FGF, амплификации FGF.

Результатом гиперактивации FGFR пути являются те самые ключевые признаки рака - неконтролируемое деление клеток, метастазирование, сопротивление апоптозу, васкуляризация и прочее.

Эпидемиология

Аберрации FGFR распространены во всех злокачественных опухолях. В уротелиальном раке они встречаются в среднем до 32% (по разным данным от 6% до 60% в зависимости от гена семейства FGFR1-4 и вида аберрации), в раке молочной железы - в 18% (это всегда амплификации генов FGFR1/FGFR2), в холангиокарциномах статистика сообщает о 10-20% пациентов со слиянием FGFR2, в раке желудка, НМРЛ, эндометриоидном раке, рабдомиосаркоме обычно цифра аберраций не превышает 10% (в азиатской популяции цифры значительно отличаются).

FGFR как мишень

Учитывая немаленькую популяцию пациентов с аберрациями в FGFR довольно ожидаемым стал поиск таргетных лекарств, которые могли блокировать работу патологического сигнального пути.

В 2021 году British Journal of Cancer (BJC) опубликовали статью с текущими на тот момент исследованиями ингибиторов FGFR, начиная с преклинических испытаний и заканчивая исследованиями 3 фазы.

Среди препаратов были:

Селективные ингибиторы FGFR;
Неселективные тирозинкиназные ингибиторы (ТКI), среди которых известный, например, по колоректальному раку регорафениб;
Моноклональные антитела к рецепторами FGFR1-4, в том числе конъюгаты моноклональных антител с цитотоксическими агентами;
Изобретение так называемых «ловушек» для лиганда FGF - рецепторов, которые обладают внеклеточным доменом и могут связываться с лигандом, но при этом не обладают трасмембранным и внутриклеточными доменами и, соответственно, не могут активировать сигнальный путь.

На 2024 FDA одобрило только применение пемигатиниба и футибатиниба по ускоренной программе в последующих линиях лечения пациентов с холангиоцеллюлярным раком и слиянием FGFR2, пемигатиниб также был одобрен при рефрактерных миелоидных и лимфоидных новообразованиях с перестройкой FGFR1; получил одобрение препарат инфигратиниб, однако его клинические испытания были остановлены компанией.

Одобренные схемы лечения с ингибиторами FGFR

Уротелиальный рак

В апреле 2019 года одобрение FDA получил препарат эрдафитиниб (Балверса) для пациентов с местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком с определенными альтерациями в генах FGFR2 и FGFR3 (слияния генов и мутации), которые спрогрессировали во время или после платиносодержащей химиотерапии. Ускоренное одобрение препарата было основано на мультицентровом однорукавном исследовании, участие в котором приняли 87 пациентов. Оценка эффективности проводилась по ORR, которая в исследовании составила 32,2% (полный ответ у 2,3% пациентов, частичный ответ - у 29,9%).

Повторное одобрение эрдафитиниба было в январе 2024 и дополнило ряд показаний - лечение эрдафитинибом может проводиться у пациентов, спрогрессировавших после 1-2 линий терапии, в т.ч. с применением анти PD-L(1) препаратов. Рандомизированное исследование 3 фазы THOR cohort 1 продемонстрировало статистически значимое улучшение OS 12,1 мес. vs 7,8 мес., PFS 5,6 мес. vs 2,7 мес. и ORR 35,3% vs 8,5% у пациентов на терапии эрдафитинибом по сравнению с пациентами, которые получали химиотерапию на выбор врача.

Холангиоцеллюлярный рак

В отличие от уротелиального рака, который имеет высокий уровень мутаций FGFR3, холангиокарцинома имеет повышенную частоту слияний или перестроек FGFR2.

На сегодня одной из опций лечения у пациентов с билиарным раком являются пемигатиниб и футибатиниб - данные ингибиторы FGFR применяются в предлеченном метастатическом заболевании при наличии альтерации FGFR2. Активность и эффективность ингибиторов FGFR в холангиоцеллюлярном раке схожа с таковыми в уротелиальной карциноме.

Tumor-agnostic терапия (терапия, независимая от локализации опухоли)

Закономерными кажутся попытки внедрения FGFR ингибиторов как tumor-agnostic препаратов - встречаемость всяческих альтераций FGFR довольно высока, эффективность в уротелиальном и билиарном раке может впечатлять. В tumor-agnostic исследовании 2 фазы RAGNAR среди 217 пациентов (в т.ч. педиатрическая популяция), получавших эрдафитиниб, частота объективного ответа была достигнута у 30% пациентов, контроль над заболеванием - у 73,7%. Тем не менее, ждем обновления результатов эффективности (и не забываем про многообразие изменений в FGFR, высокий процент приобретения вторичной резистентности у пациентов на фоне лечения, а также спорные результаты спорных исследований).

Молекулярно-генетическое тестирование пациентов

Тестирование пациентов на альтерации FGFR сегодня обусловлено теми опциями лечения, которые мы для пациентов имеем. Не смотря на то, что изменения FGFR, согласно статистическим данным, могут выявляться то в одной нозологии, то в другой, тестировать рутинно всех пациентов сегодня пока что не нужно (даже при наличии интереснейших клинических случаев).

Определение альтераций FGFR рекомендуется пациентам с уротелиальным раком и холангиокарциномами, особенно в случае прогрессирования на противоопухолевом лечении 1-й линии.
Не исключено, однако, что в скором будущем рекомендации претерпят изменения.

Приобретение резистентности к ингибиторам FGFR

Механизмы резистентности к ингибиторам FGFR многообразны. Чаще всего - это приобретенная («вторичная») мутация гена или гиперактивация альтернативных сигнальных путей, ведущих к клеточной пролиферации.

Qibiao Wu et al. (Massachusetts General Hospital Cancer Center) докладывали о 60% пациентов с холангиокарциномой и слиянием FGFR2, у которых в ходе лечения ингибиторами FGFR был приобретены вторичные мутации (одна или более) в киназном домене.

Активация альтернативных сигнальных путей может включаться, чтобы обойти лекарственно-опосредованное ингибирование основной оси пути FGFR - так, например, активация сигнального пути MET, приводящая к повторной активации пути ERK/MAPK, наблюдалась в сочетании с развитием устойчивости к инфигратинибу в амплифицированных FGFR1 клетках рака легких DMS114.

В свою очередь путь FGF/FGFR2 тоже может быть «обходным» сигнальным путем для формирования резистентности - например в HER2-положительном раке молочной железы при применении анти-HER2 терапии (трастузумаб, лапатиниб) или в гормон-позитивном раке молочной железы, обуславливая нечувствительность опухолевых клеток к эндокринным препаратам.