А соли летят, соли. Драг-юзер роет окопы. Лонгрид по пировалеронам.

3,4-Метилендиоксипировалерон (MDPV) или "соль", ПАВ из класса стимуляторов который вызывает серьезные психические патологии и последствия у людей. В этом лонгридее мы рассмотрим нейрофармакологию MDPV и родственных аналогов.

MDPV действует как мощный ингибитор обратоного захвата транспортов переносчиках дофамина (DAT) и норадреналина NET) в нервной ткани. MDPV в "солях" собой рацемическую смесь, и S-изомер показывает гораздо более сильное влияние на DAT , чем R-изомер, и соответственно в получении связанных со злоупотреблением эффектов. Повышение уровня внеклеточного дофамина в мозге, продуцируемого MDPV, лежит в основе его локотомоторных стимуляторных и аддиктивных свойств. MDPV проявляет быструю фармакокинетику при введении, при этом пиковые концентрации в плазме достигаются к 10-20 минутам и затем быстро снижаются. MDPV метаболизируется до 3,4-дигидроксипировалерона (3,4-катехол-PV) и 4-гидрокси-3-метоксипировалерона (4-OH-3-MeO-PV) in vivo, но моторная активация, вызванная лекарственным средством, положительно коррелирует с концентрациями в плазме исходного препарата, а не его метаболитов. 3,4-катехол-PV является сильным ингибитором DAT in vitro, но обладает низкой активностью после введения in vivo. 4-OH-3-MeO-PV является основным метаболитом MDPV, но низкопотентен при DAT и NET. Аналоги MDPV, такие как α-пирролидиновалерофенон (α-PVP), проявляют аналогичную способность ингибировать DAT и увеличивать концентрации внеклеточного дофамина. Взятые вместе, эти результаты демонстрируют, что MDPV и его аналоги представляют собой уникальный класс ингибиторов транспортов с высокой склонностью к злоупотреблениям и зависимости.

Посмотрев на изображение, можно сразу понять, что психоактивные компоненты "солей" химически связаны с исходным соединением - катиноном, β-кето-аналогом амфетамина . Мефедрон и метилон имеют функциональные группы, присоединенные к фенильному кольцу, и считаются замещенными в кольце катинонами, тогда как MDPV структурно более сложен с объемным азотсодержащим пирролидиновым кольцом и гибкой алкильной цепью, простирающейся от углерода. MDPV и родственные соединения, содержащие пирролидиновое кольцо, все вместе известны как пирролидинофеноны.

При нормальных обстоятельствах транспорты (NET,DAT,SERT) ответственны за перемещение ранее высвобожденных молекул нейолмедиатора из внеклеточной среды обратно в нейронную цитоплазму, процесс, известный как «поглощение» нейромедиатора. Опосредованное транспортами поглощение является основным механизмом для прекращения действия моноаминовых нейромедиаторов поэтому лекарственные средства, нацеленные на эти транспортерные белки, могут оказывать глубокое влияние на передачу сигналов моноаминов от клетки к клетке . Соответственно, транспортеры моноаминов являются основными местами действия для лекарств, используемых для лечения ряда психиатрических заболеваний, таких как депрессия, беспокойство и синдром дефицита внимания с гиперактивностью

Наркотики, которые связываются с транспотами моноаминов, можно разделить на два типа в зависимости от их точных молекулярных механизмов действия: (1) кокаиноподобные «ингибиторы», которые связываются с сайтом связывания нейротрансмиттера на транспортере (то есть с ортостерическим сайтом), блокируя тем самым поглощение нейротрансмиттеров из внеклеточной среды и (2) амфетаминоподобные «субстраты», которые также связываются с ортостерическим сайтом, но впоследствии транслоцируются через транспортный канал в цитоплазму нейронов и запускают высвобождение внутриклеточных молекул нейротрансмиттеров (то есть транспортера) опосредованное высвобождение)

Наркотики, которые действуют как субстраты транспортера, часто называют «релизерами», потому что они индуцируют неэкзоцитотический транспортер-опосредованный выброс нейротрансмиттера из нейронов. Независимо от молекулярного механизма, все лекарственные средства, которые связываются с транспортерами, могут резко увеличивать внеклеточные концентрации моноаминов in vivo, усиливая химическую передачу сигналов от клетки к клетке в различных цепях мозга. Важно проводить различие между ингибиторами транспортера и субстратами, потому что субстраты обладают рядом уникальных свойств: они перемещаются в клетки вместе с ионами натрия, они индуцируют деполяризующие внутрь потоки натрия и обращают вспять нормальное направление потока транспортера, вызывая не экзоцитоз. высвобождение нейротрансмиттеров (т.е. обратный транспорт)

Наконец, поскольку препараты транспортера субстратного типа накапливаются в нейрональной цитоплазме, они могут вызывать внутриклеточные дефициты в моноаминовых нейронах, такие как ингибирование синтеза нейротрансмиттеров и нарушение везикулярного накопления, что приводит к длительному истощению нейротрансмиттеров.

Механизм действия.

Бала исследована in vitro транспортная активность MDPV в синаптосомах мозга резкультаты показали , что препарат демонстрирует сильное ингибирование поглощения при DAT (IC50 = 4,1 нМ) и NET (IC50 = 26 нМ), с гораздо более слабой активностью при SERT (IC50 = 3349 нМ)

Результаты in vitro с MDPV согласуются с предыдущими данными , показывающими, что аналоги пировалерона являются мощными ингибиторами DAT и NET. По сравнению с прототипным ингибитором поглощения кокаином, MDPV в 50 раз более эффективен в качестве ингибитора при DAT, в 10 раз более активен при NET и в 10 раз менее эффективен при SERT.

MDPV не действует в качестве субстрата для переносчиков моноаминов, вероятно, потому, что молекула лекарственного средства стерически слишком громоздка, чтобы пройти через канал переносчика.

В информативном исследовании структуры- «деконструировали» молекулу MDPV по частям, чтобы определить, какие структурные особенности определяют активность в DAT. Они обнаружили, что объемное пирролидиновое кольцо и гибкая углеродная цепь являются критическими характеристиками для мощного ингибирования захвата при DAT, тогда как 3,4-метилендиокси группа не имеет большого значения в этом отношении.

В срезах полосатого тела мыши MDPV является мощным и эффективным ингибитором DAT-опосредованного клиренса дофамина (т.е. обратного захвата дофамина.

Эти же исследователи изучили активность MDPV при различных подтипах рецепторов, связанных с G-белком, и не обнаружили значительного сродства препарата к нетранспортным участкам действия. Несколько груп предоставили убедительные доказательства того, что MDPV не является субстратом при DAT, сравнивая электрофизиологические эффекты мефедрона и MDPV . Они обнаружили, что мефедрон индуцирует DAT-опосредованный внутренний деполяризующий ток, что согласуется с действием транспортабельного субстрата, тогда как MDPV не производит этого эффекта. Фактически, MDPV индуцирует DAT-опосредованный внешний гиперполяризационный ток из-за ингибирования внутреннего тока «утечки». В целом, результаты in vitro, проведенные с помощью различных методов анализа в нативных тканях и экспрессирующих транспортер клетках, указывают на то, что MDPV является сильным ингибитором в DAT и NET, который не обладает значительной активностью в местах действия SERT и нетранспортеров.

Состав MDPV, доступный на рынке , представляет собой рацемическую смесь S и R-изомеров, что ставит логический вопрос о том, обладают ли эти изомеры стереоселективным биологическим эффектом. S-пировалерон гораздо более эффективен в качестве ингибитора при DAT и NET по сравнению с R-пировалероном. Предполагая, что изомеры MDPV могут проявлять аналогичную степень селективности в отношении транспорта были выделены энантиомеры MDPV из рацемической смеси

S-MDPV был в 100 раз более эффективным в отношении ингибирования DAT по сравнению с R-MDPV. Таким образом, подобно данным, полученным для пировалерона, биологическая активность рацемического MDPV зависит главным образом от S-изомера. В соответствии с результатами транспортера in vitro, S-MDPV гораздо более эффективен, чем R-MDPV, в отношении стимуляции локомоторного и подкрепляющего действия.

Поведенческие механизмы

Известно, что все исследованные синтетические катиноны стимулируют двигательную активность при . В репрезентативном исследовании мефедрон, метилон и MDPV вызывают зависимое от дозы увеличение, но MDPV является гораздо более сильным в этом отношении.

MDPV примерно в десять раз более эффективен, чем кокаин, в качестве локомоторного стимулятора , и MDPV также более эффективен, чем кокаин, стимулируя общую степень моторной активации

Роль внеклеточного 5-НТ в модулировании дофаминергических эффектов синтетических катинонов является темой, представляющей большой интерес. С этой целью недавнее исследование сравнило нейрохимические и локомоторные эффекты MDPV и метилона ]. Было установлено, что дозы 0,3 мг / кг MDPV и 3,0 мг / кг метилона приводят к почти одинаковому трехкратному увеличению внеклеточного дофамина, тогда как только метилон вызывает резкое десятикратное повышение уровня внеклеточного 5-HT. В этих же дозах MDPV вызывает гораздо большую стимуляцию передвижения и стереотипии по сравнению с метилоном. Одна из интерпретаций этих результатов заключается в том, что повышение уровня внеклеточного 5-НТ имеет тенденцию снижать эффекты локомоторных стимуляторов, опосредованных внеклеточным дофамином. Действительно, существенные данные указывают на то, что сайты с высоким сродством 5-HT2C-рецепторов в мозге оказывают сильное ингибирующее влияние на опосредуемые дофамином поведенческие эффекты

Таким образом, мощные локомоторные эффекты MDPV могут быть связаны с его мощным ингибированием DAT, в сочетании с его отсутствием активности в SERT и неспособностью увеличивать внеклеточный 5-HT.

Адддикция.

Самостоятельное введение лекарств считается «золотым стандартом» поведенческого теста для определения аддиктивного потенциала лекарств, поскольку большинство лекарств, вводимых самостоятельно лабораторными животными, злоупотребляют людьми В парадигме самостоятельного введения лекарственного средства крысам животные с имплантированным хирургическим путем в / в. катетерами обучены нажиму на рычаг чтобы получить в / в. инъекции лекарств, которые доставляются через управляемый компьютером инфузионный насос. Ряд исследований показал, что крысы будут самостоятельно вводить мефедрон и метилон [78–80], что указывает на склонность к злоупотреблению этими препаратами. Что касается MDPV, легко вводится крысам при внутривенном введении. тренировочные дозы колеблются от 0,01 до 0,5 мг / кг, и препарат является более сильнодействующим и эффективным, чем метамфетамин, известный стимулятор злоупотребления.

Было обнаружено, что самостоятельное введение MDPV быстро приобретается в течение первых нескольких дней обучения, тогда как самостоятельное введение метилона занимает гораздо больше времени. Кроме того, количество инфузий за сеанс значительно выше для MDPV по сравнению с метилоном. Исходя из уже упомянутых нейрохимических эффектов MDPV и метилона, можно предположить, что серотонинергические эффекты функции метилона противодействуют положительным усиливающим эффектам этого препарата по сравнению с MDPV. Кроме того, MDPV производит только эффекты, связанные со злоупотреблением, в то время как метилон производит смесь действий, связанных со злоупотреблением и ограничением злоупотребления. В целом, данные по самостоятельному введениюдемонстрируют, что MDPV является мощным и эффективным усилителем у крыс, что указывает на высокий потенциал злоупотребления и зависимости у людей.

Аналоги.

Возможно, наиболее известным аналогом замены MDPV является α-пирролидиновалерофенон (α-PVP). Что касается химической структуры, α-PVP отличается от MDPV отсутствием 3,4-метилендиоксигруппы на фенильном кольце. α-PVP впервые появился на рынке уличных наркотиков в 2012 году и быстро стал проблематичным. Многие клинические случаи тяжелой интоксикации и смерти были связаны с передозировкой α-PVP в США и других странах.

α-PVP является ингибитором захватадофамина и норадреналина, с потенцией на уровне DAT и NET в том же диапазоне, что и у пировалерона.

α-PVP ингибирует поглощение при DAT и NET со значениями IC50 12 и 14 нМ соответственно

Удаление 3,4-метилендиоксигруппы из фенильного кольца MDPV оказывает незначительное влияние на эффективность лекарственного средства на переносчиках катехоламинов, что согласуется с более ранними данными. Однако уменьшение длины алкильной цепи на α-углероде α-PVP от пропила к этилу для α-пирролидинобутиофенона (α-PBP) или метила для α-пирролидинопропиофенона (α-PPP) приводит к соответствующему снижению потенции при DAT и NЕТ, но нет изменений в селективности транспорта В исследовании, в котором изучались отношения структура – ​​активность для ряда аналогов α-PVP, обнаружили, что увеличение длины алкильной цепи у α-углерода до четырех атомов углерода или даже добавление гексанового кольца в это положение приводит к появлению мощных ингибиторов DAT. В целом, объем и липофильность α-углеродного заместителя аналогов пирролидинофенона положительно коррелируют с эффективностью при DAT, что указывает на то, что структурные модификации в этой позиции оказывают глубокое влияние на биологическую активность соединений.