庄时利和谈 B.1.1.529
庄时利和
今天有很多朋友咨询B.1.1.529这个新变异体。我中午看了生物信息学家Prof. Tulio de Oliveira在南非卫生部媒体简报会上放的PPT，结合之前我们对其他变异体的认识，一起说一下。
目前获得的大体情况是，从11月12日~20日这段时间，B.1.1.529已在数个国家和地区被检测到，包括南非（77例）、博茨瓦纳（4例）和中国香港（1例，去过南非的旅行者）。
一
对于新变异体来说，我们重点关注两方面，一是免疫逃逸能力（immune evasion），二是传播能力（transmissibility）。
这两者的变化主要是新冠病毒S蛋白上突变造成的，S蛋白是新冠病毒与宿主细胞ACE2受体连接的蛋白，更准确的说是S蛋白上的RBD区域。根据基因测序结果，B.1.1.529的S蛋白上面有超过30个突变，如果我们只看RBD区域的话，我们可以对比一下Beta和Delta在这个区域的突变，Beta有3个突变，Delta有2个，而B.1.1.529有多少个呢？
11个。
所以根据之前其他变异体的研究结合计算机模拟的结果，由于S蛋白（以及RBD）是中和抗体的结合靶点，B.1.1.529可能有很强的免疫逃逸能力，这也就意味着目前的抗体药以及新冠疫苗（包括mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗以及灭活疫苗）在面对B.1.1.529时有效率可能都会有所下降。
具体下降多少，取决于体外实验（检测中和水平）和真实世界的研究（检测有效率）。由于目前对这个B.1.1.529的研究还很少，因此这个问题暂时没有答案。但是需要强调的一点是，中和水平下降XX倍不意味着有效率下降XX倍，只要中和抗体水平足够高，疫苗仍然是可以提供有效保护的，尤其是在预防重症方面。
二
而相对于免疫逃逸能力，决定一种变异体是否会大规模扩散、甚至全球肆虐的更重要因素，是其传播能力。
目前全球四大VOC（受关注的变异体）里面，最重要的就是Delta，实际上Delta的免疫逃逸能力并不如Gamma和Beta，而后两者在全球造成的影响远不如Delta。
Delta的主要问题在于其高度传染性，次要问题才是免疫逃逸能力。
流行病学的研究表明， 相对于原始毒株，Alpha的传染性提高了高50%，而Delta的传染性比Alpha还要高出60%。而假病毒试验结果表明，相对于其他变异体，Delta的S蛋白可以在低水平的人体细胞ACE2受体更有效的融合细胞膜，感染靶细胞的速度比其他所有测试变异体都更快，这可能可以解释为什么Delta能在更简短的人际接触中传播，并且迅速感染更多的宿主细胞。
所以回到B.1.1.529上，现在更关键的问题是，它的传播能力究竟如何？
我们刚才提到过，B.1.1.529的S蛋白有超过30个突变，其中11个位于RBD，这些突变中的一部分我们比较熟悉（因为在四大VOC上也有发现），比如N501Y和K417N（Beta上出现过）以及T478K（Delta上出现过），但是还有很多点位的突变我们并不熟悉，它们是否会对病毒传播能力造成显著影响，需要进一步的研究。
不过从南非国内的扩散速度来看，我个人认为B.1.1.529的传播能力可能超过Beta，但是否会达到Delta的水平，在未来几个星期内我们就会有答案。
三
另外除了免疫逃逸能力和传播能力以外，除了还有两点很多人关心的，一个是B.1.1.529对药物的影响，另外一个是对检测的影响。
基于病毒学的基础知识以及目前我们对它的了解，这两个问题大家可能不太需要担心。
B.1.1.529可能影响的药物是抗体药物（原因同疫苗），但是对于口服的小分子抗病毒药物几乎不会有影响，因为小分子抗病毒药物（3CL蛋白酶抑制剂或核苷类似物）并不作用于S蛋白，这就像流感病毒年年突变，疫苗年年更新，但达菲仍然一直有效一样。
同样对于其他治疗来说，比如激素以及吸氧等支持治疗来说，基本不太考虑B.1.1.529的影响。但B.1.1.529对治疗的一个潜在威胁是，如果它真的出现大规模扩散，在某个国家或地区出现医疗挤兑，很多患者无法得到及时治疗，这时候重症率可能就会快速上升，这种现象在原始毒株以及Delta上都有出现过。
另外检测方面，由于核酸检测（rt-PCR）的靶序列之一是新冠病毒相对保守的ORF1a/b区域，四大VOC的突变都不影响核酸检测。因此B.1.1.529仍然可以被核酸检测追踪，并且目前有特定的核酸检测可以直接检测到B.1.1.529，让我们快速了解这个变异体的扩散范围。
还有一点，实际上新冠病毒增加其传染性、复制能力的突变，与其增加免疫逃逸能力的突变之间是存在一定拉锯战的，S蛋白上过多的突变可能导致它与ACE2受体结合力的下降，降低病毒适应性。
所以像Delta这样几乎「完美」的变异体是很少见的，B.1.1.529是否会在这两个属性上都超越Delta，我觉得难度很大。
四
最后，我们应当如何防范B.1.1.529？
首先要明确的一点是，目前我国面临的主要威胁仍然是Delta，B.1.1.529是否会发展起来，需要接下来几个星期的观察。
现在观察到的现象是，B.1.1.529在南非已经迅速超越Delta成为主要变异体了，但过去的经验告诉我们，一种变异体在某个国家或者地区击败Delta，并不意味着它在其他国家也是——Delta在一些南美国家也曾被Gamma或者Lambda压制过。
面对这个可能在将来产生威胁的变异体，我们需要采取的措施有两方面，一是NPI（非医学干预），二是疫苗和药物。
在说NPI之前，我们先看看中国香港的那例感染者。
这名感染者曾在南非停留了大约20天，他在从南非返回香港3天后，在第2次核酸检测中呈阳性，但是他没有出现症状，这意味着他很可能是在登机之前感染了B.1.1.529。目前所有已知B.1.1.529感染者都指向非洲南部几个国家，包括南非和博茨瓦纳。
因此为了避免病毒扩散，英国已经迅速切断了6个非洲国家飞往英国的航班，我个人认为将来如果更加明确B.1.1.529的威胁，可能会有更多国家采取英国的措施。我国在适当时机也可以参考这个措施。
第二方面是疫苗和药物。其实无论有没有B.1.1.529，加速药物的研发，加速新型高效疫苗的研发，加大加强针的接种力度都是这个冬天我们必须要做的事情。
目前疫苗在接种几个月后预防感染的有效率明显下降，甚至预防重症的有效率都在下降，如果B.1.1.529真的成为了VOC威胁到我国境内，并且确有较强的免疫逃逸能力和传播能力，那么两针疫苗接种构筑的防线就可能被击穿，因此接种加强针的意义就更重要了。
在威胁尚未到来之时，我们既要尽快了解敌人，也要尽快磨好自己的刀枪。其实大家可以放眼过去，这半年来我们曾经担心过的（以及媒体曾经热炒的）C.1.2、Lambda、Mu等变异体都未成气候，我们预想的威胁都只是虚惊一场。
但关键问题是，当真正的战争来临时，你是否已经准备好了？