Стратегии лечения болезни Альцгеймера в контексте клинических исследований.

Тезисы

Болезнь Альцгеймера (БА) считается самой частой причиной деменции и является неизлечимым , прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием. Современное лечение болезни, в сущности симптоматическое, основано на использовании трех ингибиторов ацетилхолинэстеразы и мемантина, воздействующего на глутаматергическую систему.С 2003 года ни одно новое лекарство не было одобрено для лечения БА. Эта статья представляет на рассмотрение современные направления в поиске принципиально новых,потенциально эффективных препаратов для лечения БА, а также выбранные многообещающие терапевтические стратегии. Они включают препараты воздействующие на бета-амилоид, имеются ввиду вакцины, антитела и ингибиторы или модуляторы гамма- и бета-секретазы; препараты, направленные против тау – протеина, а так же вещества , действующие как антагонисты нейротрансмиттерных систем (глутаматергическая 5-НТ6 и гистаминергическая Н3).Продолжающиеся клинические исследования с антителами к бета-амилоиду (solezenumab,gantenerumab,crenezumab) кажутся многообещающими,тогда как вакцины против тау-протеина (AADvac1 и ACI-35) сейчас на ранних этапах клинических исследований. Интересные результаты также достигнуты в испытаниях, касающихся маленьких молекул,таких как ингибиторы бета-секретазы ( МК-8931,Е2609), комбининации антагониста 5-НТ6 рецепторов (idalopirdin) c препаратом donepezil, ингибирования рецепторов гликозилирования конечного продукта препаратом alizeragon или модуляции ацетилхолинового ответа альфа-7 никотиновыми рецепторами препаратом encenicline.Разработка новых эффективных препаратов, воздействующих на центральную нервную систему обычно очень трудоемкий и затратный по времени процесс, и в случае Болезни Альцгеймера до сегодняшнего дня исследования имели в большинстве случаев не приводили к хорошим результатам. Многие исследования, с удачным исходом в фазе II ,не были успешны в фазе III, обычно в связи с серьезными побочными эффектами или недостаточной терапевтической эффективностью.

Болезнь Альцгеймера (БА) – это необратимое нейродегенеративное заболевание головного мозга. Является самой частой причиной деменции и охватывает 4-8% пожилого населения во всем мире. БА характеризуется относительно медленной, хронической, но прогрессирующей нейродегенерацией и нарушением когнитивных функций, и сопровождается атипичным поведением и изменением личности, неизбежно приводящим к полной деменции.Частота увеличивается с возрастом, затрагивая приблизительно 35 миллионов пациентов во всем мире.Так как средняя продолжительность жизни населения растет, предполагается, что заболеваемость БА утроится к 2050 году , достигнув 115 миллионов заболевших. Это заболевание обычно диагностируют у людей старше 65 лет (около 95%) ,и классифицируют на основании возраста пациента.При постановке диагноза у пожилых ,болезнь относят поздне-дебютирующей БА, в отличие от ранне-дебютирующей БА (исчисляется как 1-5% от всех случаев), при которой начальные симтпомы могут наблюдаться в возрасте от 30 до 65 лет.

Патогенез БА.

Патогенез БА сложен и полон открытых вопросов; как бы ни было, считается, (не беря во внимание этиологию),что болезнь гистопатологически характеризуется наличием во внеклеточном пространстве нейритных «сенильных» бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений. Сенильные бляшки формируются при накоплении бета-амилоида,тогда как нерофибриллярные сплетения состоят из гиперфосфорилированного тау-протеина. Роль этих белков в патогенезе БА неполностью ясна, и со временем разрабатывается много разных теорий. В настоящее время считается, что эти белки необходимы для клеточной адаптации к оксидативному стрессу.Сложность БА свидетельствует о том, что много факторов могут быть вовлечены в ее патогенез.Сюда можно включить генетические факторы, частоту заболеваемости БА в семье пациента, цереброваскулярные заболевания, травматические повреждения головного мозга, депрессию, гомональный дисбаланс, воспаление, гиперлипидемию и гипергликемию. БА так же характеризуется массивной утратой клеток, в особенности холинергических нейронов в базальных ядрах, что ведет к необратимой деменции.Более того, множество нейротрасмиттерных систем повреждается при БА. Открытие принципиально нового препарата против БА ,таким образом, - фокусировка внимания на многих молекулярных мишенях, к которым относятся бета-амилоид, тау-протеин и различные пути нейротрансмиссии(холинергический, глутаматергический, дофаминегрический, норадренергический).Кроме того,часть процессов включенных в патомеханизм БА ,такие как эксайтотоксичность, оксидативный стресс, нарушение гомеостаза кальция и других ионов металлов, воспаление нервной ткани, повреждения митохондрий, считаются многообещающими мишенями в поисках эффективной терапии БА.

В течение предшествующих лет для объяснения патогенеза БА было предложено множество гипотез .Самая ранняя, так называемая гипотеза холинегрической недостаточности, была сформулирована Davies и Maloney в 1976 году.Согласно этой гипотезе, многие симптомы деменции, в особенности сложности гнозиса могут быть объяснены недостатком ацетилхолина.Эта теория привела к представлению первого препарата, tacrine (ингибитор ацетилхолинестеразы), для лечения БА в 1993 году.И все же, из-за его очень серьезных побочных эффектов (особенно гепатотоксичность) препарат был скоро изъят с рынка.В настоящее время на рынке доступны три других ингибитора холинэстеразы –rivastigmine,donepezil и galantamine.Эта терапевтическая тактика основана на наблюдении о том, что у пациентов с БА снижен уровень ацетилхолина из-за уменьшенной продукции холинацетилтрансферазы. Эти препараты не излечивают, так же как и не задерживают прогрессирование деменции, но ведут к временному замедлению утраты когнитивных функции, благодаря снижению холинестеразной активности, что в свою очередь приводит к росту уровня ацетилхолина и улучшению мозговых функций.Так же используется memantine, одобренный в 2003 году Food and drug administration (FDA) для лечения умеренной и тяжелой БА. Он является антагонистом NMDA рецепторов(N-метил-D-аспартат) и защищает нервные клетки от глутамат-опосредованной эксайтотоксичности, блокируя патологическую стимуляцию NMDA-рецепторов.

К сожалению, ни одна из представленных тактик терапии не останавливает прогрессирующую потерю нейронов , и не существует лечения, которое смогло бы препятствовать деградации когнитивных функции у пациентов с БА. Таким образом, разработка принципиально новых препаратов с сильными, изменяющими болезнь, свойствами является одной из колоссальнейших задач современной медицины. Доклинические исследования, представленные как в академической ,так и промышленной среде фокусируются на многих потенциальных молекулярных мишенях, вовлеченных в патогенез БА. Из-за высокого коэффициента убыли ,только избранные кандидаты принимаются в клинические исследования,в качестве препаратов против БА. По причине важности этих исследований в последние годы опубликованы некоторые всеобъемлющие обзоры разработок лекарственной терапии БА. Эта статья раскрывает последние достижения в рамках самых обещающих препаратов-кандидатов для терапии БА в текущих клинических исследованиях.

Продолжение следует...

Источник: "Therapeutic strategies for Alzheimer’s disease in clinical trials "Justyna Godyn´ , Jakub Jon´ czyk, Dawid Panek, Barbara Malawska *

Department of Physicochemical Drug Analysis, Faculty of Pharmacy, Jagiellonian University Medical College, Krako´w, Poland, 2015