Статины

Статины.

Ингибиторы синтеза холестерина 

Статины конкурентно ингибируют активность ГМК-КоА-редуктазы - фермента,катализирующего лимитирующую раннюю стадию синтеза холестерина. 

Ингибирование этого фермента приводит к временному, умеренному снижению концентрации холестерина в клетках. Снижение концентрации холестерина активирует клеточный сигнальный каскад, итогом которого является активация стерол-регуляторного связывающего белка 2 (SREBP2), транскрипционного фактора, который регулирует экспрессию гена, кодирующего рецептор ЛПНП. Повышенная экспрессия рецептора ЛПНП вызывает повышенное поглощение ЛПНП в плазме и, следовательно, снижает концентрацию холестерина ЛПНП в плазме. Примерно 70% рецепторов ЛПНП экспрессируются гепатоцитами, а остальная часть другими типами клеток организма. В многочисленных клинических испытаниях было показано, что статины значительно снижают смертность после инфаркта миокарда. Это называется вторичной профилактикой. В недавних исследованиях также пришли к выводу, что снижение ЛПНП статинами может снизить смертность даже при отсутствии явного сердечно-сосудистого заболевания, что называется первичной профилактикой. 

Несмотря на убедительное снижение риска, при первичной и вторичной профилактике, следует отметить, что использование статинов связано с более высоким абсолютным снижением риска при вторичной профилактике; Причина в том, что пациенты в этой группе имеют более высокий абсолютный риск смерти и, следовательно, получают большую пользу от статинов. Также важно отметить, что статины оказались эффективными в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с высоким риском (например, пациентов с диабетом) со средним или даже ниже среднего уровнем холестерина ЛПНП. 

Величина снижения холестерина ЛПНП зависит от эффективности и дозы вводимого статина. В целом, статины снижают концентрацию холестерина ЛПНП примерно на 60%. Статины увеличивают концентрацию холестерина ЛПВП в среднем на 10% и снижают концентрацию триглицеридов примерно на 40% в зависимости от дозы статина и степени гипертриглицеридемии. Влияние статинов на уровни триглицеридов опосредуется уменьшением продукции ЛПОНП и усилением утилизации остаточных липопротеинов печенью. Дозозависимый эффект статинов нелинеен: наибольший эффект возникает при начальной дозе. Каждое последующее удвоение дозы в среднем приводит к дополнительному снижению ЛПНП на 6%. В дополнение к снижению концентрации холестерина ЛПНП, статины имеют ряд других фармакологических эффектов. 

Это так называемые плейотропные эффекты, которые включают снижение интенсивности воспалительного процесса, положительное действие на функцию эндотелия, снижение риска тромбоза и увеличение стабильности атеросклеротических бляшек. Доказательством влияния на воспалительный процесс статинов является снижение острофазных показателей, то есть белков плазмы, которые количественно увеличиваются во время воспалительных состояний и могут играть роль в дестабилизации атеросклеротических бляшек. Важно отметить, что недавнее крупное рандомизированное клиническое исследование показало, что среди пациентов с умеренным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и повышенным исходным уровнем C-реактивного белка использование статина снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, даже если у пациентов нет повышенного уровня холестерина ЛПНП. 

Свидетельством снижения эндотелиальной дисфункции при терапии статинами является более эффективный вазодилатационный ответ эндотелия на оксид азота. Такая вазодилатация может помочь предотвратить ишемию. Доказательства снижения риска тромбоза при терапии статинами включают снижение протромбиновой активации и снижение образования тканевого фактора. Поскольку тромбоз лежит в основе наиболее острых коронарных синдромов, снижение его риска повышает выживаемость. Наконец, при терапии статинами усиливается стабильность бляшки, потому что фиброзная покрышка, который покрывает богатую липидами бляшку, становится толще. Этот эффект может быть связан с уменьшением инфильтрации макрофагами и ингибированием пролиферации гладких мышц сосудов. Важно подчеркнуть, что большинство этих плейотропных эффектов статинов были продемонстрированы только in vitro или на животных моделях, и их значимость для людей неясна. Клинические данные показывают, что снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от статинов объясняется главным образом снижением концентрации холестерина ЛПНП в плазме. 

Семь статинов - ловастатин, правастатин, симвастатин, фувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин - в настоящее время одобрены или используются при гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии. Они являются терапией первой линии при повышенном уровне ЛПНП, и целесообразность их использования подтверждается многочисленными исследованиями, показывающими, что статины снижают сердечно-сосудистую и общую смертность. Риск инсульта также снижается. Считается, что все статины действуют по одному и тому же механизму. Основные различия связаны с эффективностью и фармакокинетическими параметрами. Среди статинов фувастатин наименее эффективен, а аторвастатин и розувастатин являются наиболее эффективными. Помимо их способности снижать концентрацию холестерина ЛПНП, клиническая значимость различий в эффективности не выявлена. Фармакокинетические различия между статинами являются результатом различного метаболизма цитохромами Р450. Ловастатин, симвастатин и аторвастатин метаболизируются CYP3A4, тогда как другие цитохромовые P450-опосредованные пути метаболизируют фувастатин и питавастатин. Правостатин и розувастатин не метаболизируются Р450. Как объяснено ниже, пути метаболизма статинов имеют важные последствия для взаимодействия с лекарственными средствами. Статины, как правило, хорошо переносятся. Частота побочных эффектов ниже при применеии статинов, чем любых других классов лекарств, снижающих уровень липидов. Основным отрицательным эффектом является миопатия и / или миозит с рабдомиолизом. Последнее является очень редким осложнением, которое происходит прежде всего при применении в высоких дозах наиболее сильных статинов. Таким образом, рутинное определение уровня креатинкиназы в плазме (маркер мышечного повреждения) у пациентов, получавших статины нецелесообразно. Статины с высокой активностью также могут вызывать увеличение уровней трансаминаз в сыворотке крови (то есть аланиновой трансаминазы [ALT] и аспартат-трансаминазы [AST]). В подавляющем большинстве случаев эти обычно наблюдаемые повышения АЛТ и АСТ, скорее всего, отражают адаптивный ответ печени на изменения гомеостаза холестерина. Истинная гепатотоксичность проявляется подъемами АЛТ и АСТ, которые сопровождаются увеличением концентрации билирубина в сыворотке. 

Если одного статина недостаточно для снижения уровня ЛПНП до целевого уровня, статин может эффективно использоваться в комбинации с другими агентами. Комбинация статина с секвестрантом желчной кислоты или ингибитором абсорбции холестерина приводит к снижению аддитивного ЛПНП. Комбинация ниацина и статина может быть наиболее полезна для пациентов с высоким уровнем холестерина ЛПНП и низким уровнем холестерина ЛПВП. Однако, поскольку совместное введение ниацина и статина может слегка увеличить риск миопатии, следует внимательно наблюдать за такими пациентами для предупреждения развития неблагоприятных последствий. Сообщалось также, что в комбинации эффективны фибраты и статины. Однако некоторые фибраты ингибируют как перенос статинов в печень, так и глюкуронирование статинов в печени, тем самым уменьшая клиренс статинов. Эти лекарственные средства могут повышать концентрацию статинов в плазме и повышать риск рабдомиолиза. Этот эффект замечен у гемфиброзила, но не выявляется у фенофибрата. Наконец, у пациентов, нуждающихся в снижении ЛПНП и принимающих лекарственные средства, которые метаболизируются цитохромом Р450, такие как некоторые антибиотики, блокаторы кальциевых каналов, варфарин и ингибиторы протеазы - предпочтительным является статин, который не метаболизируется ферментами семейства Р450. 

Источник : Golan. Principles of Pharmacology. The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy.(2017)