Саркоидоз

Cаркоидоз – это заболевание, которое приводит к образованию неказеозных гранулем в одном или более органах и тканях; его этиология неизвестна. Чаще всего поражаются легкие и лимфатическая система, но саркоидоз может поражать любые органы. Респираторные симптомы варьируют от отсутствующих до одышки при нагрузке и, редко, дыхательной или другой органной недостаточности. Саркоидоз следует заподозрить при вовлечении в процесс легких; для подтверждения используется рентгенография органов грудной клетки, биопсия, также необходимо исключить другие причины гранулематозного воспаления. Препараты первого ряда лечения – кортикостероиды. Прогноз является благоприятным при ограниченной форме заболевания и неблагоприятным при распространенной форме.

Саркоидоз чаще всего встречается у людей в возрасте 20–40 лет, иногда болеют дети и взрослые старшего возраста. Во всем мире наибольшая распространенность заболевания отмечается у афро-американцев и этнических северных европейцев, особенно скандинавов. Проявления заболевания широко варьируют в зависимости от расового и этнического происхождения, причем афроамериканцы чаще имеют экстраторакальные проявления. Саркоидоз чаще встречается у женщин. По неизвестным причинам заболеваемость увеличивается зимой и ранней весной.

Синдром Лёфгрена

Синдром Лефгрена проявляется как триада - острый полиартрит, узелковая эритема и прикорневой лимфаденит. Заболевание часто вызывает лихорадку, общее недомогание и увеит, а иногда и эпидемический паротит. Заболевание чаще встречается у скандинавских и ирландских женщин. Синдром Лефгрена, как правило, имеет самоограничивающийся характер. Пациенты обычно реагируют на НПВП. Частота рецидивирования низкая.

Синдром Хеерфордта

Синдром Хеерфордта (увеопаротидная лихорадка) проявляется как отек околоушной железы (из-за инфильтрации саркоидной тканью), увеит, хроническая лихорадка и реже паралич лицевого нерва. Синдром Хеерфорда имеет самоограничивающийся характер. Принципы лечения те же, что и при саркоидозе.

Синдром Блау

Синдром Блау – это саркоидозоподобное заболевание, наследуемый аутосомно-доминантно и проявляющийся в детском возрасте. Неизвестно, возникает ли синдром Блау через тот же механизм, что и саркоидоз, диагностированный у взрослых. При этом синдром Блау у детей развивается в возрасте до 4 лет и проявляется артритом, сыпью и увеитом. Синдром Блау часто купируется самостоятельно; и обычно симптомы купируются терапией НПВС.

Этиология

Саркоидоз развивается вследствие воспалительной реакции на антигены окружающей среды у наследственно предрасположенных людей. В качестве триггеров могут выступать:

• Propionibacterium acnes и микобактерии (потенциально - белок каталаза-пероксидаза [mKatG] Mycobacterium tuberculosis)
• Плесень и грибки, а также некоторые неизвестные вещества на рабочих местах с запахом плесени
• Пестициды

Употребление табака обратно коррелирует с развитием саркоидоза.

Доказательства наличия генетической предрасположенности следующие:

• У монозиготных близнецов конкордантность по развитию заболевания выше, чем у дизиготных
• У родственников больных саркоидозом 1-й или 2-й степени родства распространенность саркоидоза выше (примерно на 3,6–9,6%)
• У братьев и сестер больных саркоидозом относительный риск развития саркоидоза в пять раз выше
• Определяются нескольких генов системы HLA и не-HLA, связанных с саркоидозом

Патофизиология

Неизвестный антиген вызывает клеточную иммунную реакцию, характеризующуюся накоплением Т-клеток и макрофагов, выделением цитокинов и хемокинов и формированием гранулем. Иногда семейный анамнез или повышение заболеваемости в определенных сообществах предполагает генетическую предрасположенность, определенные воздействия или, что менее вероятно, передачу от человека к человеку.

Воспалительный процесс приводит к формированию неказеозных гранулем, которые являются характерным признаком саркоидоза. Гранулемы – это скопления мононуклеаров и макрофагов, которые дифференцировались в эпителиоидные и многоядерные гигантские клетки и окруженные лимфоцитами, плазмоцитами, фибробластами и коллагеном. Гранулемы чаще всего образуются в легких и лимфатических узлах, но могут поражать любой орган и значительно нарушать его функцию. Гранулемы в легких расположены вдоль лимфатических сосудов, наиболее часто находятся в перибронхиолярных, субплевральных и перилобулярных областях.

Гиперкальциемия может возникать из-за увеличения превращения витамина D в активированную форму активированными макрофагами. Возможна гиперкальциурия, даже при нормальном уровне кальция в сыворотке. Могут развиться почечнокаменная болезнь и нефрокальциноз, иногда развивается хроническая болезнь почек.

Клинические проявления

Симптоматика обычно зависит от локализации и степени поражения и со временем изменяется, варьируя от спонтанной ремиссии до хронического бессимптомного вялотекущего заболевания. Соответственно, часто требуется повторно оценивать развитие новых симптомов со стороны различных органов. В большинстве случаев саркоидоз протекает бессимптомно и не диагностируется. Поражение легких возникает более чем у 90% взрослых пациентов.

Жалобы и симптомы включают одышку, кашель, дискомфорт в груди и влажные хрипы. Усталость, недомогание, слабость, анорексия, потеря веса и небольшая лихорадка являются общими признаками. Саркоидоз может проявляться как лихорадка неустановленного происхождения. Могут наблюдаться системные проявления ( Системные проявления саркоидоза), которые варьируют в зависимости от расы, пола и возраста. У лиц негроидной расы чаще поражаются глаза, печень, костный мозг, периферические лимфатические узлы и кожа (узловатая эритема не встречается). У женщин чаще возникает узловатая эритема, наблюдается поражение нервной системы или глаз. У мужчин и пожилых пациентов чаще обнаруживается гиперкальциемия.

Диагностика

• Визуализация грудной клетки
• Биопсия
• Исключение других гранулеметозных заболеваний

Саркоидоз следует заподозрить при обнаружении на рентгенограмме прикорневого лимфаденита. Двухсторонний прикорневой лимфаденит встречается наиболее часто. При подозрении на саркоидоз в первую очередь проводят рентгенографию органов грудной полости, если она не выполнялась ранее. По рентгенограмме, как правило, можно приблизительно предсказать вероятность спонтанной ремиссии ( Рентген грудной клетки Постановка саркоидоза) у больных с поражением исключительно грудного лимфатического узла. Однако при оценке стадии саркоидоза по данным рентгенографии органов грудной клетки можно ошибиться; например, при внелегочном саркоидозе, в частности, с поражением сердца или нервной системы, прогноз может быть плохим при отсутствии легочного поражения. Кроме того, по данным рентгенографии органов грудной клетки трудно оценить функцию легких, поэтому по рентгенографической картине поражения органов грудной клетки невозможно точно определить степень тяжести легочного саркоидоза.

Нормальная рентгенологическая картина (стадия 0) не исключает диагноза саркоидоза, особенно при подозрении на поражение сердца или нервной системы. КТ с высоким разрешением более чувствительна для обнаружения лимфаденопатии в воротах легких и средостении и поражений паренхимы легких. Результаты КТ на более поздних стадиях (с II по IV) включают

• Утолщение бронховаскулярных пучков и бронхиальных стенок
• Утолщение междольковых перегородок
• Изменения по типу "матового стекла"
• Узелки, кисты или полости в паренхиме
• Тракционный бронхоэктаз

Если по результатам визуализирующих исследований предполагается саркоидоз, диагноз подтверждается с помощью биопсии, которая позволяет обнаружить неказеозные гранулемы и исключить альтернативные причины гранулематозного заболевания ( Дифференциальный диагноз саркоидоза). При синдроме Лёфгрена подтверждать диагноз биопсией не требуется.

Для диагностики необходимо:

• Правильно выбрать место для биопсии
• Исключить другие причиные гранулематозного заболевания
• Оценить тяжесть и распространенность заболевания для определения тактики ведения пациента

Выбор места биопсии

Участки для биопсии могут быть определены при объективном обследовании: для забора материала легко доступны периферические лимфатические узлы, кожа и конъюнктива. Трансбронхиальная игольная биопсия лимфоузлов средостения или внутригрудных лимфатических узлов под контролем эндобронхиального ультразвукового исследования (ТИБЛС) позволяет установить диагноз примерно в 90% случаев. Обычно это диагностическое вмешательство оказывается методом выбора при внутригрудных поражениях. Бронхоскопическую трансбронхиальную биопсию можно проводить, если диагноз не удалось установить при ТИБЛС; если бронхоскопическая трансбронхиальная биопсия оказалась неинформативна, ее можно повторить. Если ТИБЛС и бронхоскопическая трансбронхиальная биопсия неинформативны или если провести бронхоскопию невозможно, можно провести медиастиноскопию с биопсией лимфоузлов средостения или ворот легкого, видеоторакоскопическую (ВТС) биопсию легких, либо открытую биопсию легких с получением образца легочной ткани. При подозрении на саркоидоз, в случаях, когда при обследовании или методами визуализации не удалось выделить участок выраженного поражения для проведения биопсии, для уточнения локализации изменений, например, в сердце или мозге, можно провести ПЭТ.

Исключение других заболеваний

Исключение других заболеваний является обязательным этапом диагностики, особенно когда симптомы и рентгенологические признаки минимальны, потому что многие другие расстройства и процессы могут привести к развитию гранулематозного воспаления ( Дифференциальный диагноз саркоидоза). Следует провести бактериологическое исследование биоптата на грибы и микобактерии. Необходимо проанализировать профессиональный анамнез (силикаты, бериллий), обратить внимание на экологические факторы (заплесневевшее сено, птицы и другие триггеры гиперчувствительного пневмонита) и инфекционные агенты (туберкулез, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз). Как можно раньше необходимо провести пробу Манту с использованием контрольных проб.

Оценка тяжести заболевания

Тяжесть оценивается в зависимости от пораженного органа, так, например, только при вовлечении легкого проводят

• Исследование функции легких

На ранних стадиях заболевания исследование функции легких часто дает нормальные результаты, однако, на поздних стадиях наблюдаются рестриктивные нарушения и уменьшение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLco). В некоторых случаях наблюдаются обструктивные нарушения, что указывает на поражение слизистой оболочки бронхов. В покое данные пульсоксиметрии находятся в пределах нормы, но при физической нагрузке и обширном поражении легких может наблюдаться десатурация.

Рекомендуемые стандартные скрининговые анализы для внелегочного заболевания включают:

• ЭКГ
• Офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы
• Анализ крови для оценки функции почек и печени
• Уровень кальция в сыворотке и 24-часовая экскреция кальция с мочой

При симптомах поражения сердца, нервной системы или ревматологических симптомах можно провести эхокардиографию, МРТ сердца с контрастированием гадолинием, нейровизуализацию, сканирование костей, электромиографию. ПЭТ оказывается наиболее чувствительным методом обнаружения саркоидоза костей и других внелегочных локализаций. КТ органов брюшной полости с рентгеноконтрастированием проводится в редких случаях и позволяет выявить поражение печени или селезенки в виде увеличения размеров органов и очагов уменьшения накопления контрастного вещества.

Лабораторные исследования играют дополнительную роль в установлении диагноза и уточнении распространенности поражения. В общем анализе крови может наблюдаться анемия, эозинофилия или лейкопения. Для выявления гиперкальциемии необходимо измерить уровень кальция в сыворотке. Азот мочевины крови, креатинин и печеночные ферменты могут быть увеличены при почечном и печеночном саркоидозе. Общий белок может быть увеличен из-за гипергаммаглобулинемии. Повышение СОЭ встречается часто, но неспецифично. Определение содержания кальция в суточной моче рекомендуется для исключения гиперкальциурии, даже у больных с нормальными показателями сывороточного кальция. Повышение концентрации АПФ в сыворотке крови также предполагает саркоидоз, но не является специфичным; его концентрация может быть увеличена при других заболеваниях (гипертиреозе, болезни Гоше, силикозах, микобактериальной инфекции, грибковых инфекциях, гиперчувствительном пневмоните, лимфомах). Однако,чтобы проверить соблюдение режима лечения кортикостероидами, может быть полезно определить уровни АПФ. Уровни АПФ резко уменьшаются при терапии даже низкими дозами кортикостероидов.

Исследование промывных вод бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) позволяет исключить другие формы интерстициального заболевания легких и инфекции. Результаты исследования варьируют в широких пределах, но лимфоцитоз (лимфоциты >10%), отношение CD4+/CD8+>3,5 являются диагностическими при наличии соответствующей клинической картины. Однако отсутствие этих изменений не исключает саркоидоз.

Вместо сцинтиграфии всего тела с галлием в настоящее время в основном проводят ПЭТ. Сцинтиграфия с галлием дает полезную информацию при отсутствии гистологического подтверждения. Симметричное повышенное накопление галлия в медиастинальных и прикорневых лимфоузлах («лямбда»-симптом), а также в слезных и слюнных железах (симптом «панды») особенно характерны для саркоидоза. Отрицательный результат у больных, получающих преднизолон, не является достоверным.

Прогноз

Хотя часто происходит спонтанная ремиссия, тяжесть и проявления заболевания чрезвычайно изменчивы; на определенном этапе развития болезни многие пациенты нуждаются в приеме кортикостероидов. Таким образом, регулярный контроль для выявления рецидивов обязателен. Приблизительно у 90% пациентов, у которых наблюдается спонтанное выздоровление, оно происходит в первые 2 года после постановки диагноза; менее чем у 10% пациентов спустя 2 года наблюдаются рецидивы. Те пациенты, у которых не развивается ремиссия в течение 2 лет, вероятно, имеют хроническое заболевание.

Саркоидоз считается хроническим у 30% пациентов, и у 10–20% заболевание имеет постоянное течение. Саркоидоз приводит к летальному исходу у 1–5% пациентов, как правило, в результате фиброза легких с дыхательной недостаточностью, реже – легочного кровотечения, вызванного аспергилломой. Однако в Японии самой частой причиной смерти является инфильтративная кардиомиопатия, вызывающая нарушения ритма сердца и сердечную недостаточность.

Прогноз хуже для пациентов с экстрапульмональным саркоидозом и для лиц негроидной расы. Ремиссия наступает у 89% европеоидов и 76% пациентов негроидной расы без экстраторакального поражения и у 70% европеоидов и 46% пациентов негроидной расы с экстраторакальными проявлениями.

Благоприятные прогностические признаки:

• Синдром Лефгрена (триада симптомов включает острый полиартрит, узловатую эритему и прикорневой лимфаденит)

Неблагоприятные прогностические признаки:

• Хронический увеит
• Озлобленная волчанка
• Хроническая гиперкальциемия
• Нейросаркоидоз
• Поражение сердца
• Обширное поражение легких

У лечившихся и не лечившихся пациентов выявлено лишь небольшое различие в отдаленных результатах; после окончания лечения часто наблюдаются рецидивы.

Лечение

• НПВП
• Кортикостероиды
• Иногда применяют иммунодепрессанты

Поскольку саркоидоз часто разрешается спонтанно, при бессимптомном течении и незначительных симптомах лечение не требуется, хотя пациенты должны регулярно обследоваться на предмет возможного ухудшения. Наблюдение за этими пациентами может включать периодические рентгенологические исследования, исследования функции легких (в т.ч. их диффузионной способности) и выявление маркеров экстраторакальных поражений (стандартные исследования функции почек и печени, ежегодное офтальмологическое обследование с использованием щелевой лампы). Частота обследований при последующем наблюдении определяется тяжестью заболевания.

Пациенты, которые нуждаются в лечении независимо от стадии, включают следующие:

• Усугублении симптомов
• Ограничении активности
• Значительных нарушениях или ухудшении функции легких
• Существенных изменениях на рентгене (полости, фиброз, конгломераты, легочная гипертензия)
• Поражении сердца, нервной системы или глаз
• Почечной или печеночной недостаточности
• Среднетяжелой и тяжелой гиперкальциемии
• Уродующих поражениях кожи или суставов

Для лечения дискомфорта со стороны опорно-двигательного аппарата используют НПВС.

Кортикостероиды

Управление симптомами начинается с кортикостероидов. Наличие аномалий на снимках грудной клетки без значительных симптомов или свидетельств снижения функции органа не является показанием к лечению. Согласно стандартному протоколу используется преднизон 20–40 мг перорально 1 раз в день, в зависимости от симптомов и тяжести заболевания. Также можно использовать режим приема через день: например, преднизон 40 мг перорально однократно через день. Хотя пациенты редко нуждаются в дозе >40 мг/день, для снижения осложнений при неврологическом заболевании могут потребоваться более высокие дозы. Ответ обычно происходит в течение 6-12 недель, поэтому симптомы и легочные функциональные пробы можно повторно оценивать между 6 и 12 неделями. При хронических и скрытых случаях реакция может быть замедленной. При наличии эффекта дозу кортикостероидов постепенно снижают до поддерживающей (например, преднизон 10-15 мг/день); при улучшении терапию продолжают, как минимум, в течение 6-12 мес.

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Преждевременное снижение дозы может привести к рецидиву. При сомнительной реакции или неэффективности лечения применение препарата постепенно прекращается. В конечном итоге кортикостероиды можно отменить у большинства пациентов, но поскольку в 50% случаев возникает рецидив, следует проводить контрольные обследования, обычно каждые 3–6 мес. Лечение кортикостероидами следует возобновить при рецидиве жалоб и симптомов, включая одышку, артралгию, лихорадку, печеночную недостаточность, нарушения ритма сердца, симптомы со стороны ЦНС, гиперкальциемию, поражение глаз, отсутствие контроля местными препаратами и уродующие поражения кожи. Поскольку низкие дозы кортикостероидов подавляют выработку АПФ, при оценке соблюдения режима лечения кортикостероидами на фоне повышенного уровня АПФ может оказаться полезным в динамике оценивать уровни АПФ в сыворотке.

Ингаляционные кортикостероиды могут облегчить кашель у пациентов с эндобронхиальным поражением или гипперреактивностью дыхательных путей.

При лечении дерматита, синусита и глазных заболеваний может быть полезно применение местных кортикостероидов.

При терапии кортикостероидами или иммунодепрессантами следует рассматривать проведение профилактики пневмоцистной пневмонии, вызываемой Pneumocystis jirovecii.