Программируемая клеточная смерть 

У клетки, как выяснилось в последнее время, есть три способа уйти из жизни, и, в зависимости от контекста, она может выбрать сразу несколько из них, а может отказаться умирать, несмотря на уже начавшийся процесс. 

Первый способ — апоптоз. Изящная гибель, не приносящая никаких проблем окружающим собратьям. В принципе, о ней уже написано ранее (https://vk.cc/7byc9Y), так что мы не будем особо распространяться об этом способе. Скажем лишь, что существует два пути активации апоптоза — внутренний и внешний. Внешний запускается при связывании представителей группы с милым названием «рецепторы смерти» со своими лигандами, внутренний же путь активируется под действием митохондриальных проферментов. В обоих случаях итогом служит повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий с выходом цитохрома С в цитозоль, где он соединяется с Apaf1 и про-каспазой 9 — получается апоптосома, что приводит к запуску каскада каспаз 9/3 и непосредственно апоптозу. 

Аутофагия — еще один распространенный способ клеточной смерти, тщательно регулируемый «генами, ответственными за аутофагию» (Autophagy-related Genes, Atg). Аутофагия играет двоякую роль. Она способствует выживанию, разрушая, например, при голодании внутриклеточные макромолекулы в целях получения энергии, но в то же время гиперактивация аутофагии может приводить к аутофагической гибели клетки, подробнее — https://vk.cc/7bv6va. Благодаря избирательному разрушению внутриклеточного содержимого, аутофагия может играть как про-канцерогенную роль, так и выполнять обратную функцию. 

Третий тип клеточной смерти — некроз. Ранее считалось, что это спонтанный, ничем не контролируемый процесс, в отличие от апоптоза, но не так давно обнаружили специальные медиаторы, опосредующие программированный (!) некроз, такие как RIP-киназы, поли-АДФ-рибоза-полимераза-1 (PARP-1), НАДФН-оксидазы и кальпаины. При разрыве мембраны содержимое клетки высвобождается во внеклеточное пространство, что приводит к воспалению в месте некроза, а это в свою очередь может иметь следствием как подавление туморогенеза, так и способствовать росту опухоли. Морфологически и некроз, и контролируемый некроз идентичны, но под последним термином понимают именно регулируемый процесс, причем разнообразный по формам. Выделяют некроптоз (как правило, он происходит при невозможности активации каспаз, активируется теми же путями, как и апоптоз, о чем ниже); партанатос, запускающийся в ответ на неисправляемое повреждение ДНК, благодаря чему происходит гиперактивация PARP; и ферроптоз — железо-зависимая форма клеточной смерти, отличающаяся по морфологии от некроза и апоптоза, характеризующаяся аккумуляцией АФК и сжатием (shrinkage) митохондрий. Стоит сказать, некоторые авторы ее причисляют к некрозу, некоторые — нет, но упомянуть ее вреда не будет. 

Все три пути клеточной смерти взаимодействуют друг с другом. В некоторых случаях апоптоз и аутофагия действуют совместно, в некоторых других же для активации, например, аутофагии необходимо предварительное подавление апоптоза; программированный некроз может быть активирован как резервный механизм при вызванным какими-либо причинами отсутствием активации каспаз. Интересно, что клетка может при некоторых обстоятельствах и «одуматься», и от некроза перейти к апоптозу, в чем будет участвовать белок некростатин. Более того, некоторые белки, например, каспаза-8, участвует как в апоптозе, так и аутофагии. 

Внешний путь активации апоптоза начинается с активации представителей группы «рецепторов смерти»: TNF-R1, Fas, DR3, TRAIL-R1/2 (DR4/5) и DR6. Все эти белки cхожи тем, что у каждого имеется специальный участок, образованный шестью альфа-спиралями с грозным названием «домен смерти» (Death domain, DD). При связывании со специфическими лигандами (для Fas — это Fas-лиганд, Fas-L, для TNF-R1 — ФНО альфа и бета) Fas тримеризуется, и домены смерти связываются друг с другом, после чего специальная адаптерная молекула FADD (Fas-Associated via Death Domain) своим С-концом присоединяется к DD, а на N-конце у этого белка располагается область, необходимая для связывания с дальнейшими участниками инициации апоптоза — Death-Effector Domain, DED. Такой же домен имеется и у про-каспазы 8 и 10. В итоге оба этих домена взаимодействуют, и образуется огромный комплекс DISK, Death-Inducing Signaling Complex (Fas-FasL-FADD-прокаспаза-8/10). Прокаспазы 8 или 10 гидролизуются до, соответственно, каспаз 8/10, что далее активируют каспазы 2,3,6,7 и начинается непосредственно апоптоз. 

Активация некоторых других сигнальных путей, таких как NF-kB, наоборот, препятствует апоптозу, индуцируя транскрипцию pro-survival генов, а семейство белков BCL (B-cell lymphoma) вроде Bcl-2, Bcl-Xl и других действуют другим способом, ингибируя белки, участвующие во внутреннем пути апоптоза. В апоптозе играют роль и микроРНК, которые в зависимости от структуры и контекста ингибируют или же активируют белки клеточной смерти. 

Как уже сказано, некроптоз по способу активации схож с апоптозом. При связывании того же FasL с Fas, или TNF с соответствующим рецептором, абсолютно аналогично образуется комплекс с FADD и про-каспазой 8. Но к этому комплексу может присоединиться специфическая серин-треониновая киназа (receptor-interacting proteinkinase-1, RIP), также обладающая доменом смерти. При нормальных условиях эта киназа расщепляется под действием каспазы-8. В случае же добавления ингибитора всех, что есть, каспаз, вещества с непроизносимым названием: Z-VAK-fmk, активации рецепторов семейства TLR (в ответ на DAMP) или же из-за инфекции вирусами, заставляющими клетку синтезировать белки-серпины, образуется комплекс Fas-FADD-RIP1-RIP3. Комплекс этот активирует гликоген-фосфорилазу, глутаминсинтазу и глутаматдегидрогеназу, тем самым повышая метаболизм клетки в разы, а таким образом и продукцию АФК. А активные формы кислорода в свою очередь повышают проницаемость наружной мембраны митохондрий со всеми, практически в буквальном смысле, вытекающими последствиями. 

Партанатос — форма контролируемого некроза, основным виновником которой служит PARP — полимераза, которая, обнаружив небольшие повреждения в ДНК, повышает свою активность примерно в 500 раз и начинает образовывать PAR — полимеры, структурным звеном которых является АДФ-рибоза, источником АДФ-рибозы служит НАД+, а источником энергии — АТФ. Полимеры соединяются друг с другом и гистонами, топоизомеразами первой и второй, ДНК-полимеразами и прочими белками поблизости. Полимеры в норме разрушаются соответствующей гликогидролазой PARG, и на данный момент считается, что последняя оказывает протективный эффект против клеточной смерти, опосредованной PAR. К смерти, как на данный момент считается, приводит попадание PAR в цитозоль и их взаимодействие с Aif, который является белком не только внутреннего пути апоптоза, но и партанатоса. 

Источники: 

1. Ouyang L. et al. Programmed cell death pathways in cancer: a review of apoptosis, autophagy and programmed necrosis //Cell proliferation. – 2012. – Т. 45. – №. 6. – С. 487-498. 
2. Fatokun A. A., Dawson V. L., Dawson T. M. Parthanatos: mitochondrial‐linked mechanisms and therapeutic opportunities //British journal of pharmacology. – 2014. – Т. 171. – №. 8. – С. 2000-2016. 
3. Feoktistova M., Leverkus M. Programmed necrosis and necroptosis signalling //The FEBS journal. – 2015. – Т. 282. – №. 1. – С. 19-31.