Очистка от скоплений белка в стареющих нейрональных стволовых клетках повышает их активность

Молодые, покоящиеся нейрональные стволовые клетки имеют большие протеиновые агрегаты, часто ассоциируемые с нейродегенерацией. По словам исследователей Стэнфорда, с возрастом этих стволовых клеток агрегаты препятствуют способности создавать новые нейроны.

Молодые, покоящиеся нейрональные стволовые клетки в мозге мышей хранят большие скопления белка в специализированных ячейках "мусорных ящиков", известных как лизосомы, сообщают исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета.

По мере старения клеток, они становятся менее способными к утилизации этих белковых агрегатов, и их способность легко реагировать на сигналы «сделать новые нейроны» ослабевает. Исследователи обнаружили, что способность лизосомы нормально функционировать омолаживает способность клеток активироваться.

Открытие агрегатов в молодых стволовых клетках было неожиданным, отчасти потому, что подобные агрегаты связаны с развитием нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В работе также подчеркивается важность поддержания точного контроля над процессом производства и удаления белка на протяжении жизни и статуса активации нейрональных стволовых клеток.

«Мы были удивлены этой находкой, потому что покоящиеся клетки или покоящиеся нейрональные стволовые клетки считались действительно спящим типом клеток, ожидающим активации», - сказала Энн Брунет, доктор философии, профессор генетики. «Но теперь мы узнали, что у них больше агрегатов белка, чем у активированных стволовых клеток, и что эти агрегаты продолжают накапливаться по мере роста клеток. Если мы удалим эти агрегаты, мы сможем улучшить способность клеток активировать и создавать новые нейроны. Поэтому, если бы кто-то смог восстановить эту функцию обработки белка, было бы очень важно вернуть к жизни более старые спящие нейрональные стволовые клетки».

Статья, описывающая исследование, была опубликована 15 марта в Science. Старший специалист по биологии старения Стэнфорда Бренет, старший научный сотрудник Центра биологии старения Стэнфорда. Постдокторант Дена Лиман, доктор философии, является ведущим автором.

Отдых против активности нейрональных стволовых клеток

Исследователи начали свои исследования, посмотрев, какая разница может быть, если таковая имеется, между профилями экспрессии генов покоящихся нейрональных стволовых клеток и теми, которые были активированы в ответ на внешний сигнал, чтобы запустить процесс создания новых нейронов. Они также сравнивали, как клетки менялись по мере их старения.

Лиман выделила несколько популяций клеток для изучения из мозгов как молодых, так и старых мышей, включая покоящиеся нейрональные стволовые клетки, активированные нейрональные стволовые клетки и предшественники нервных клеток, которые возникают из активированных стволовых клеток. Она обнаружила, что покоящиеся стволовые клетки экспрессируют многие связанные с лизосомами гены, тогда как активированные стволовые клетки экспрессируют гены, связанные с белковым комплексом, вовлеченным в разрушение белка, называемым протеасомой. Строгий контроль производства и утилизации позволяет клеткам поддерживать необходимый запас белка для выполнения необходимых клеточных функций.

Когда Лиман окрасила молодые покоящиеся и активированные нейрональные стволовые клетки красителем, который связывается с белковыми агрегатами, она с удивлением обнаружила, что окрашенные стволовые клетки окрашены более ярко, несмотря на то, что у покоящихся клеток более низкая скорость продуцирования белка. Лиман также обнаружила, что молодые покоящиеся нейрональные стволовые клетки аккумулировали эти белковые агрегаты в больших лизосомах относительно медленно по сравнению с их активированными аналогами.

«Нас действительно поразили различия между покоящимися и активированными стволовыми клетками в экспрессии генов, участвующих в контроле качества белка», - сказал Брюнет. «Тот факт, что эти молодые, первозданные покоящиеся стволовые клетки накапливают белковые агрегаты, заставляет нас задаться вопросом, действительно ли они выполняют важную функцию, возможно, служив источником питательных веществ или энергии при деградации».

Старые покоящиеся стволовые клетки, найденные Лиман, экспрессируют меньшее количество связанных с лизосомами генов и начинают накапливать еще более высокие уровни белковых агрегатов.

«Похоже на то, что эти старые клетки теряют способность хранить или запасать эти агрегаты»

«Похоже на то, что эти старые клетки теряют способность хранить или запасать эти агрегаты», - сказал Брунет, который также является профессором Микеле и Тимоти Баракеттом. «Мы обнаружили, что искусственное очищение их путем активации лизосом в более старых клетках или создание условий голодания, чтобы ограничить их производство белка, фактически восстановило способность этих старых покоящихся стволовых клеток активироваться».

Исследователи планируют продолжить исследования, чтобы узнать, какие типы белков могут вносить вклад в агрегаты, чтобы лучше понять, почему активированные нейрональные стволовые клетки, по-видимому, благоприятствуют протеасомам над лизосомами и определяют, как регулирование агрегации белка нарушается во время старения.

«Хорошие они или плохие?»

«Мы хотели бы знать, являются ли агрегированные белки одинаковыми в молодых и старых клетках», - говорит Брунет. "Что они делают? Они хорошие или плохие? Являются ли они важными для активации факторами? Если да, можем ли мы помочь пожилым покоящимся стволовым клеткам активироваться быстрее, используя эти факторы? Их существование в молодых клетках предполагает, что они могут служить важной функцией ».

Другие авторы Стэнфорда - бывшие ученые-докторанты Катя Хебестрейт, доктор философии, и Эшли Уэбб, доктор философии; докторанты Тайсон Рюц, доктор философии, Салах Махмуди, доктор философии и Сяоай Чжао, доктор медицинских наук, доктор философии; аспиранты Эндрю Маккей, Робин Йо и Бен Дулькен; бывший аспирант Элизабет Поллина, доктор философии; руководитель лаборатории Киртана Девараджан; Томас Рэндо, доктор медицинских наук, профессор неврологии и неврологических наук; и Джудит Фридман, доктор философии, профессор генетики и биологии.

Брюнет является членом Сердечно-сосудистого института Стэнфорда, Института рака, Института нейробиологии и Стэнфорда Био-Х.

Исследование было поддержано Национальными инститтами здравоохранения (гранты P01AG036695, F31AG043232 и T32GM7365), Национальный научный фонд, Гленн / Американская федерация исследований старения, Стэнфорд Био-Х, Национальная академия наук об обороне и инженерных наук и рак Стэнфорда грант на обучение в области биологии.

Отделение Генетики Стэнфорда также поддержало эту работу.

Источник