Об ожирении и раке

Ожирение конкурирует с курением как одна из ведущих, но предотвратимых причин рака. Связанная с ожирением нейтрофилия повышает метастазирование рака молочной железы и является обратимой благодаря диетической модификации и потере веса.

Ожирение, которым поражено более 30% взрослых в США, связано с системным воспалением и другими заболеваниями, включая рак. Хотя ожирение связано как с повышенным риском рака в клинической онкологии, так и с началом заболевания в доклинических моделях, остаётся неясным, способствует ли связанное с ожирением воспаление прогрессированию рака и его метастазированию. В последнее время считается, что хроническое воспаление, которое может быть вызвано опухолями или другими патофизиологическими состояниями, создаёт благоприятные условия для метастазирования. Системные изменения, модифицирующие тканевой рельеф органов, отдалённых от первичного опухолевого узла, являются важной детерминантой метастатической прогрессии. В этом выпуске Quail et al. показали связь между воспалением, ассоциированным с ожирением, и метастазированием рака молочной железы, продемонстрировав, что связанная с ожирением нейтрофилия лёгких усиливает метастазирование выделением гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и интерлейкина 5, и показали обратимость этого процесса путём коррекции диеты.

Quail et al. использовали множество моделей мышей для понимания специфических эффектов ожирение-индуцированного системного воспаления в лёгких, которые не имеют жировой ткани, но связаны с более высокой частотой метастазов у пациентов с ожирением, страдающих раком молочной железы. Они использовали модель ДИО (диета-индуцированное ожирение), при которой мышей кормили пищей с высоким содержанием жиров (High Fat) в течение длительного времени, а также линию трансгенных мышей ob/ob (obese/obese). Начали с изучения типов иммунных клеток, присутствующих в лёгких мышей с ожирением, по сравнению с группами, не страдающими ожирением. Через иммунопрофилирование они идентифицировали нейтрофилию в лёгких как у мышей ob/ob, так и у мышей на HF-диете. Нейтрофилы (CD11b+Gr1+), выделенные из лёгких HF-мышей, также фенотипически отличались от нейтрофилов, взятых у мышей с низким содержанием жира (Low Fat). У нейтрофилов из лёгких мышей на HF-диете экспрессия генов, связанных с мобилизацией и активацией, оказалась повышена, а экспрессия генов, содействующих «N2-подобной» поляризации нейтрофилов, напротив, была понижена. Нейтрофилия в лёгких отсутствовала у мышей, устойчивых к ожирению, и ДИО заметно уменьшилось у мышей, которые потеряли вес при переключении с HF на диету LF, что указывает на то, что связанная с ожирением нейтрофилия лёгких обратима с потерей веса.

Примечание: Есть 2 вида опухоль-ассоциированных нейтрофилов: нейтрофилы с фенотипом N1 — противоопухолевые нейтрофилы и N2 (protumoral neutrophils) — способствующие ангиогенезу, инвазии и метастазированию, а также вызывающие иммунносупрессию.

Чтобы понять, будет ли ожирение-ассоциированная нейтрофилия способствовать появлению метастазов в лёгких, авторы получили трансплантируемые клеточные линии рака молочной железы, способные образовывать первичные опухоли молочной железы и спонтанно метастазирующие в лёгкие. Когда ортотопически трансплантировали клетки в группу ДИО, мыши на HF-диете показали умеренно усиленный рост опухоли и увеличенное число нейтрофилов как в кровотоке, так и в предметастатических лёгких. Эти патофизиологические изменения были менее выраженными у мышей на LF-диете. У HF-мышей в конечном итоге развивалось значительно больше микрометастазов в лёгких. Предполагается, что одним из разрушительных последствий ожирения является усиление спонтанного метастазирования.

Следующие эксперименты показали, что ожирение не только изменило количество нейтрофилов, но и изменило функцию нейтрофилов. Внутривенная инъекция опухолевых клеток мышам на HF-диете при отсутствии первичной опухоли приводила к большему количеству метастазов в лёгких по сравнению с мышами на LF-диете. Но эти различия между когортами были очевидны даже спустя 48 часов после инъекции. Авторы могли уменьшить метастазирование у мышей HF, когда они использовали анти-Gr1 антитела для абляции нейтрофилов. В отличие от других исследований, которые сообщили, что клетки CD11b+Gr1+ являются типом миелоидной супрессорной клетки, способной подавлять как врождённые, так и адаптивные иммунные клетки в лёгких, нейтрофилы от HF-мышей не смогли ингибировать Т-клетки и NK-клетки in vitro. В совокупности эти данные указывают на то, что нейтрофилы, которые накапливаются в лёгких мышей с ожирением, способствуют метастазированию посредством иного механизма.

Авторы предположили, что циркулирующие факторы могут играть роль в индуцированной ожирением нейтрофилии лёгких у мышей HF, учитывая связанное с этим увеличение нейтрофилов в кровотоке этих мышей. Через межвидовой скрининг цитокинов с использованием сыворотки мышей HF, LF, а также с использованием сыворотки пациентов с ожирением и пациентов без данного диагноза авторы смогли идентифицировать восемь факторов, которые были повышены у обоих видов в сочетании с ожирением. Из этих факторов только GM-CSF способствовал дифференциации клеток костного мозга на CD11b+ Gr1+ фенотип in vitro. Интересно, что экспрессия гена GM-CSF (Csf2) была увеличена только в лёгких мышей с ожирением. С другой стороны, экспрессия Csf2 была увеличена у мышей с ожирением также в миелоидных клетках, моноцитах и Т-лимфоцитах легких. Предположительно, аутокринный сигналинг нейтрофилов и паракринное взаимодействие с другими иммунными популяциями поддерживают нейтрофилию в легких. Авторы продемонстрировали, что GM-CSF играет ключевую роль в наблюдаемых фенотипах, показывая, что рекомбинантный GM-CSF был достаточным для индукции нейтрофилии и метастазов у мышей «дикого типа», которых кормили нормальной пищей. Этот эффект был противоположным после нейтрализации GM-CSF. Все это показывает, что ассоциированный с ожирением GM-CSF поддерживает легочную нейтрофилию и метастазирование.

Чтобы понять, как ожирение индуцирует экспрессию GM-CSF независимо от первичной опухоли, авторы искали увеличение сывороточных факторов тучных пациентов и тучных мышей. Мыши дикого фенотипа, после воздействия рекомбинантным IL5 (активатор эозинофилов, вырабатывается мастоцитами и Th2), показали скопления нейтрофилов, а также CD3+ T-лимфоцитов в легких, которое сопровождалось увеличением метастазов в легких. Было обнаружено, что альфа-субъединица рецептора IL5 (IL5rα), которая обуславливает клеточную специфичность передачи сигналов IL5, экспрессируется на нейтрофилах и значительной части моноцитов в периферической крови HF-мышей. Увеличенная популяция IL5rα + моноцитов в крови и легких HF-мышей также показывает повышенную экспрессию Csf2 по сравнению с LF-мышами. Предположительно, эта популяция моноцитов способна реагировать на IL5 в качестве потенциального источника GM-CSF у мышей с ожирением.

В серии экспериментов авторы смешивали зеленые флуоресцирующие нейтрофилы выделенных из костного мозга мышей-доноров (дикий фенотип) с равным количеством красных флуоресцирующих нейтрофилов, выделенных из костного мозга ob/ob мышей, и адоптивно перенесли смеси представителям различных линий мышей. При этом было установлено, что нейтрофилы от мышей-доноров линии ob/ob были более способны к хоумингу в легкие, чем нейтрофилы от мышей дикого фенотипа. Авторы продемонстрировали, что хоуминг нейтрофилов можно устранить нейтрализацией IL5 у мышей-реципиентов, страдающих ожирением.

Наконец, исследователи продемонстрировали, что переключение мышей с HF-диеты на диету LF перед инъекцией опухолевых клеток привело к уменьшению накопления IL5rα+ моноцитов и нейтрофилов в легких и снижению уровня GM-CSF и IL5 в сыворотке. В конечном счете, среди мышей группы, которая потеряла вес после смены диеты (HF-мыши), метастазирование в легкие значительно снизилось по сравнению с мышами, которые остались на HF-диете.

Есть ли надежда для пациентов? Чтобы исследовать значимость своих выводов для людей, авторы получили образцы крови и сыворотки от женщин с ожирением, включенных в клиническое исследование, в котором тестировали потерю веса после ограничения калорийности питания. У женщин, вес которых снизился на 10%, наблюдалось снижение GM-CSF и IL5 в сыворотке крови и снижение количества нейтрофилов в периферической крови. Эти данные свидетельствуют о том, что потеря веса могла бы предотвратить прометастатические системные эффекты ожирения.

С клинической точки зрения, сложное доклиническое исследование Quail et al. повышает возможность того, что уровни сывороточного IL5 и GM-CSF и количество циркулирующих нейтрофилов могут служить в качестве значимых биомаркеров для оценки метастатического риска у пациентов с ожирением. Однако следует более внимательно изучать, являются ли эти факторы мишенями, которые поддаются вмешательству. Кроме того, необходимо понимать взаимосвязь между ожирением и другими факторами, которые могут влиять на системное воспаление и риск метастазирования, такие как возраст пациента, подтип рака молочной железы и предшествующая терапия. Данные клинических испытаний, таких как недавнее исследование Breast Cancer Weight Lost Study, должны помочь дать ответы относительно результатов, связанных с потерей веса среди пациентов с раком молочной железы. Хотя будущие исследования будут необходимы для определения клинической значимости этих данных, обратимый характер системных эффектов ожирения, как продемонстрировано в настоящем исследовании, не только дает хорошее обоснование для контроля веса пациентов с раком молочной железы, но также открывает заманчивую возможность предотвращения метастазирования за счет контроля диеты.

Источник: https://www.nature.com/articles/ncb3583