Новые взгляды на причины появления аллергии. Cвязь между иммунитетом, весом тела и воспалением.

Из книги Фьютрелл М.С., Хашке Ф., Прескотт С.Л. (ред.): Превентивные аспекты питания в раннем периоде развития. Серия семинаров Института питания Нестле (Nestlé Nutr Inst), том 85, сс. 1–17, (DOI: 10.1159/000439477)

Аллергические реакции 2 типа не всегда являются патологическими по своей природе, заболевание возникает только при избыточной реакции или при неправильной направленности иммунного ответа. Острые ответные реакции, опосредованные IgE, по всей видимости, возникли для защиты от широкого спектра внешних раздражителей, токсинов, ядов, паразитов (таких как комары и клещи), а также вредных химических веществ, присутствующих в окружающей среде (ксенобиотиков), включая химические соединения, содержащиеся в растениях (фитохимические вещества) [4]. Все это позволяет организму воспринимать угрозы присутствия указанных веществ в очень низких дозах в окружающей среде и реагировать быстрыми гистаминовыми реакциями, индуцированными антителами IgE, такими как: чихание, слезотечение, кашель, тошнота, диарея и зуд, для того, чтобы исключить или удалить эти угрозы, что помогало выжить нашим древним предкам. Более того, эти неприятные симптомы также меняют поведение, опосредуя избегание контакта с угрожающими факторами в будущем [4]. Эта теория объясняет природу симптомов аллергической ответной реакции, скорость развития реакции и типы аллергенов, являющихся триггерами. Наиболее «современные» аллергены, химически связанные с древними экологическими угрозами, в ответ на которые эволюционно возникли реакции 2 типа, включают растения (пыльцу и пищевые аллергены), клещей, веномы, антибиотики (из плесневых грибов), животных и грибы. Однако это не объясняет значительный рост неправильно ориентированных аллергических реакций, отмечаемый в течение последних нескольких десятилетий. Ответ, по всей видимости, связан с изменением стиля жизни, который произошел в течение относительно короткого периода времени, а также тем, как наша обусловленная эволюцией адаптация может приводить к появлению ответных реакций, ухудшающих приспособляемость к окружающей среде в новых условиях современной жизни.

Эволюционная адаптация к гиперизбыточности – тесные связи между иммунитетом, весом тела и воспалением

Механизмы, которые появились, чтобы сделать возможной адаптацию к разным условиям поступления в организм питательных веществ и энергии, также могут служить объяснением роста распространенности как иммунных, так и метаболических заболеваний с учетом современного контекста. Образ жизни современных людей полностью соответствует всем признакам жизни животного в неволе. Нельзя считать простым совпадением, что мы становимся все более подверженными как иммунным заболеваниям, так и NCD(НЕинфекционные заболевания), связанным с ожирением, а также появляется все больше данных, указывающих на существование связи между этими процессами. В те времена, когда отмечался дефицит питательных веществ и энергии, продолжительность жизни организмов увеличивалась при реализации стратегии по запасанию энергии и толерантности по отношению к нелетальным угрозам. Однако в более благоприятных условиях возникает возможность получения большей выгоды от развития более активного иммунного ответа. Мы можем наблюдать этот драматический сдвиг в метаболизме и функционировании иммунитета у животных, жизнь которых претерпевает существенные экологические изменения. Сибирский хомяк, как многие сезонно размножающиеся животные, выработал в процессе эволюции сложные механизмы адаптации для максимизации выживания и репродуктивного успеха. Для того, чтобы преодолевать холод и ограниченность ресурсов в течение зимы, эти маленьким животным приходится снижать виды активности, связанные с затратами энергии, которые не имеют непосредственного значения для выживания [5– 7]. Выработка сильной ответной иммунной реакции связана с необходимостью затраты большого количества энергии [8–10]. В условиях, имитирующих зиму, у животных отмечается не только снижение массы тела и жировой ткани [7], происходят также изменения в функционировании иммунной системы, снижается интенсивность воспалительных ответных реакций [11]. В условиях, имитирующих лето, у сибирского хомяка фиксируются значительно более высокие уровни циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-6, при этом отмечаются более высокие показатели при повышении температуры [11]. Наблюдается значительный рост активности антиген-презентирующих клеток в условиях наличия достаточного количества пищи [5]. Эти факты соответствуют картине иммунной супрессии, наблюдаемой при недостаточности питания у человека [12, 13], а также усиления интенсивности иммунной реакции при ожирении [14]. Существуют сложные, неоднозначные связи между метаболизмом и функцией иммунной системы [14, 15]. Гормоны, которые влияют на аппетит, запасание жира и метаболизм, регулируют также и функцию иммунной системы. Лептин является одним из основных гормонов, вовлеченных в метаболизм жира, его существенно более высокие уровни (примерно в пять раз) наблюдаются при ожирении [16]. В условиях недостатка пищи и снижения жировой массы тела, более низкие уровни лептина позволяют снижать метаболическую стоимость формирования запасов энергии [15]. Питание в раннем периоде жизни и здоровье иммунной системы У сибирского хомяка более низкие уровни лептина играют центральную роль в подавлении воспалительных ответных реакций в течение «зимы» – этот эффект экспериментально обратим при введении лептина [6]. Лептин усиливает как врожденный, так и приобретенный иммунитет [15], а также является представителем семейства воспалительных цитокинов IL-6. Он повышает способность клеток врожденного иммунитета захватывать и уничтожать бактерии [17, 18] и стимулирует адаптивные иммунные реакции за счет индуцирования пролиферации и секреции цитокина T-клетками [19, 20]. Лептин связывают с повышением риска как аллергических [21], так и аутоиммунных реакций [22, 23]. Более высокие уровни лептина связаны с другими факторами риска, включая психологический стресс [24] и отсутствие физической активности [25, 26], независимо от веса тела. Инсулин ‒ еще один гормон, важный как для поддержания баланса энергии, так и функционирования иммунной системы. Он усиливает поглощение нутриентов, повышая клеточный метаболизм, энергетические потребности и синтез белка. В условиях высокого уровня сахара в крови повышение секреции инсулина стимулирует образование воспалительных цитокинов и активацию T-клеток [27]. Даже на ранних стадиях избыточного питания эти гормональные сдвиги, по всей видимости, вносят вклад в изменение функционирования иммунной системы и усиление воспаления. По мере накопления жировой ткани, в ней начинается экспрессия и высвобождение растущих уровней воспалительных цитокинов, таких как IL-6, происходит индукция системного воспаления низкой степени интенсивности [28], маркером которого является повышение уровня C-реактивного белка (CRP). В раннем периоде развития это сопровождается аллергической сенсибилизацией, в частности к разным продуктам питания [29]. Аллергические антитела IgE выше у детей с избыточным весом, хотя точная природа этой связи все еще не изучена [29]. Не вызывает сомнения, что реализация связи между метаболизмом и иммунной системой происходит на многих уровнях: гормональных взаимодействий, восприятия нутриентов иммунными клетками и микробиоты кишечника [14]. 

Возникновение воспаления в раннем периоде жизни.

Отмечены существенные различия в исходных уровнях системного воспаления (исходные уровни CRP (СРБ,С-реактивный белок) в разных популяциях мира. В развивающихся регионах Азии и Южной Америки, где уклад жизни по-прежнему довольно традиционный, уровень CRP значительно ниже, чем в регионах с высоким уровнем доходов, как, например, в Соединенных Штатах Америки [30, 31]. Это заставляет предположить, что высокий уровень жизни является фактором риска для развития хронического бессимптомного воспаления низкой степени интенсивности, вызывающего многие NCD. В ряде исследований в настоящее время показано, что у людей с повышенными исходными уровнями CRP вероятность развития сердечно-сосудистого заболевания [32] и диабета 2 типа выше [33], а также в этой популяции отмечается более высокий уровень смертности от всех причин [34] по сравнению с популяцией, где уровень этого маркера воспаления ниже. На основании данных указанных исследований был достигнут консенсус, что исходный уровень CRP >3 мг/л позволяет выявить людей из группы высокого риска развития сердечно-сосудистого заболевания [35]. В эту категорию попадает примерно одна треть взрослых из регионов с высоким уровнем доходов, проживающих в Европе и Северной Америке. Прескотт В действительности, появляется все больше данных, указывающих на то, что наша предрасположенность к воспалительным заболеваниям во взрослом периоде жизни (более высокий исходный уровень CRP) определяется условиями раннего периода развития, включая питание и более строгое соблюдение правил гигиены [36]. Ряд факторов начинает действовать в течение беременности, когда происходит формирование иммунологических реакций организма ребенка [37, 38], при этом многие другие факторы, активные в этот период времени, также могут влиять на развитие воспалительных NCD в будущем [39]. Низкий вес при рождении, являясь показателем недостаточности пренатального питания, связан с более высокими уровнями CRP в последующие периоды жизни, что подтверждено рядом исследований [40–43]. В последних работах показано, что бедные условия жизни ребенка на этапе раннего развития также ассоциируются с более высоким уровнем CRP [44] и избыточными воспалительными реакциями в подростковом возрасте или взрослом периоде жизни [45, 46]. В итоге, эффекты грудного вскармливания, препятствующие развитию ожирения [47] и обеспечивающие снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний [48], могут быть следствием как метаболических преимуществ, так и противовоспалительных воздействий. Таким образом, спектр микробиологических, нутрициологических и токсических факторов, действующих в период раннего развития, по всей видимости, обусловливает «программирование» или определяет уровень и характер воспалительных ответных реакций по мере роста и взросления человека. Как именно это проявляется в каждом индивидуальном случае зависит от длительно действующих факторов окружающей среды и генетической предрасположенности.

Эпидемии аллергии и ожирения: дорога с двухсторонним движением?

Тогда как многие NCD не проявляются вплоть до взрослого возраста, аллергические заболевания возникают уже в первые месяцы жизни [49]. Это четко указывает на то, что развивающаяся иммунная система исключительно восприимчива к современным экологическим воздействиям. Данное наблюдение также соответствует растущему количеству данных, свидетельствующих о том, что влияние экологических факторов риска на развитие иммунной системы начинает проявляться на этапе внутриутробного развития [50]. Такого рода первичные воздействия могут иметь дополнительные отдаленные последствия для здоровья нового поколения, для которого характерна возрастающая предрасположенность к воспалительным заболеваниям, при этом начало этих заболеваний приходится на ранний период развития. Медицина предпочитает оперировать категориями специальностей и соответствующими специфическими конгломератами данных, поэтому связи между аллергическими заболеваниями и другими NCD вплоть до последнего времени не признавались и не изучались. Результаты нескольких исследований указывают на то, что детское ожирение повышает риск астмы [51, 52] и пищевой аллергии [29]. Изучался вопрос о том, как метаболические изменения, сопровождающие ожирение, могут повышать риск аллергии и воспаления в воздухоносных путях. Однако следует также помнить, что эпидемические последствия ожирения в действительности начинают проявляться еще до рождения ребенка. Питание в раннем периоде жизни и здоровье иммунной системы Ожирение матери в течение беременности является причиной хронического воспаления слабой степени тяжести у плода, при этом отмечается повышенное количество воспалительных цитокинов в крови [53] и плаценте [54]. Имеются предварительные данные, свидетельствующие о том, что дети, рожденные матерями с избыточным весом, имеют повышенный риск астмы и заболеваний легких [55, 56], а уровни адипокинов в крови пуповины могут влиять на риск появления одышки [57]. Следует снова отметить необходимость дальнейшего изучения данного вопроса. После появления аллергии ожирение может приводить к обострению симптомов астмы и других аллергических заболеваний. У животных с сенсибилизацией повышенные уровни лептина, как при ожирении, индуцируют избыточный ответ на антитела IgE в форме аллергической реакции и повышают уровень воспаления в воздухоносных путях [58]. Аллергия является системным заболеванием, связанным с систематическим высвобождением цитокинов и хемокинов, а также поступлением провоспалительных факторов из костного мозга в кровь [59]. Системное воспаление слабой степени тяжести в настоящее время четко связано с риском нарушения метаболической регуляции и воспалительным заболеванием [60]. В то время как выявлены некоторые ассоциации между сердечно-сосудистыми и аллергическими заболеваниями в позднем периоде жизни [61, 62], отдаленные мультисистемные последствия аллергического воспаления в более ранние периоды жизни до настоящего времени не определены, в частности, в современном поколении, которому еще только предстоит достигнуть зрелости, для которого характерна высокая распространенность этого состояния. Уровни лептина выше у людей с аллергией по сравнению с теми, кто не страдает от данного заболевания, даже после корректировки с учетом веса тела [21]. Это указывает на то, что аллергическое воспаление может оказывать дополнительные воздействия на уровни лептина и, следовательно, метаболизм. Другими словами, связь между аллергией и ожирением может быть двунаправленной. Результаты экспериментов на животных это подтверждают, показывая, что сывороточный лептин повышен при аллергической реакции в воздухоносных путях [58]. Воздействия аллергена не только индуцируют воспаление в воздухоносных путях, но также вызывают изменения состава жировой ткани и уровней других адипокинов в крови [63]. Это соответствует картине, наблюдаемой при аллергической реакции у человека. Уровни лептина значительно выше у людей с аллергией на пыльцу растений в момент контакта с пыльцой [64]. Это значит, что лептин может повышать системную воспалительную реакцию, возникающую в ответ на воздействие аллергена, что, в свою очередь, вызывает большее высвобождение лептина из жировых запасов. Некоторые факторы, изначально рассматриваемые как потенциальные причины эпидемии аллергии, теперь обсуждаются как потенциальные причины эпидемии ожирения. «Гигиеническая гипотеза» в течение длительного времени служила основным объяснением роста распространения аллергии, при этом указывалось, что более чистая среда снижает разнообразие микроорганизмов в кишечнике человека. Современные привычки питания (потребление малого количества пищевых волокон и рацион, богатый жирной пищей), вносят дополнительный вклад это снижение биологического разнообразия и повышение риска аллергии. По этим причинам в раннем периоде развития для профилактики пищевой аллергии используют пребиотическое пищевое волокно и пробиотические бактерии [65]. Эти потенциальные виды лечения и профилактические стратегии в настоящее время рассматриваются в качестве способов профилактики ожирения для воздействия на метаболические эффекты тех же факторов риска.

Список литературы

1. Bach JF: The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002; 347: 911–920. 2. Wills-Karp M, Santeliz J, Karp CL: The germless theory of allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis. Nat Rev Immunol 2001; 1: 69–75. 3. Martino D, Prescott SL: Epigenetics and prenatal influences on asthma and allergic airways disease. Chest 2011; 139: 640–647. 4. Palm NW, Rosenstein RK, Medzhitov R: Allergic host defences. Nature 2012; 484: 465–472. 5. Yellon SM, Fagoaga OR, Nehlsen-Cannarella SL: Influence of photoperiod on immune cell functions in the male Siberian hamster. Am J Physiol 1999; 276:R97–R102. 6. Drazen DL, Demas GE, Nelson RJ: Leptin effects on immune function and energy balance are photoperiod dependent in Siberian hamsters (Phodopus sungorus). Endocrinology 2001; 142: 2768–2775. 7. Bartness TJ, Demas GE, Song CK: Seasonal changes in adiposity: the roles of the photoperiod, melatonin and other hormones, and sympathetic nervous system. Exp Biol Med (Maywood) 2002; 227: 363–376. 8. Demas GE, Chefer V, Talan MI, Nelson RJ: Metabolic costs of mounting an antigen-stimulated immune response in adult and aged C57BL/6J mice. Am J Physiol 1997; 273:R1631–R1637. Питание в раннем периоде жизни и здоровье иммунной системы 9. Moret Y, Schmid-Hempel P: Survival for immunity: the price of immune system activation for bumblebee workers. Science 2000; 290: 1166–1168. 10. Svensson E, Raberg L, Koch C, Hasselquist D: Energetic stress, immunosuppression and the costs of an antibody response. Funct Ecol 1998; 12: 912–919. 11. Bilbo SD, Drazen DL, Quan N, et al: Short day lengths attenuate the symptoms of infection in Siberian hamsters. Proc Biol Sci 2002; 269: 447–454. 12. Polack E, Nahmod VE, Emeric-Sauval E, et al: Low lymphocyte interferon-gamma production and variable proliferative response in anorexia nervosa patients. J Clin Immunol 1993; 13: 445–451. 13. Cason J, Ainley CC, Wolstencroft RA, et al: Cell-mediated immunity in anorexia nervosa. Clin Exp Immunol 1986; 64: 370–375. 14. Kau AL, Ahern PP, Griffin NW, et al: Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature 2011; 474: 327–336. 15. Matarese G, La Cava A: The intricate interface between immune system and metabolism. Trends Immunol 2004; 25: 193–200. 16. Considine RV, Caro JF: Leptin and the regulation of body weight. Int J Biochem Cell Biol 1997; 29: 1255–1272. 17. Moore SI, Huffnagle GB, Chen GH, et al: Leptin modulates neutrophil phagocytosis of Klebsiella pneumoniae. Infect Immun 2003; 71: 4182–4185. 18. Caldefie-Chezet F, Poulin A, Vasson MP: Leptin regulates functional capacities of polymorphonuclear neutrophils. Free Radic Res 2003; 37: 809–814. 19. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, et al: Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J Clin Invest 2002; 110: 1093–1103. 20. Lord GM, Matarese G, Howard JK, et al: Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression. Nature 1998; 394: 897–901. 21. Radon K, Schulze A, Schierl R, et al: Serum leptin and adiponectin levels and their association with allergic sensitization. Allergy 2008; 63: 1448–1454. 22. Matarese G, Leiter EH, La Cava A: Leptin in autoimmunity: many questions, some answers. Tissue Antigens 2007; 70: 87–95. 23. Palmer G, Gabay C: A role for leptin in rheumatic diseases? Ann Rheum Dis 2003; 62: 913–915. 24. Otsuka R, Yatsuya H, Tamakoshi K, et al: Perceived psychological stress and serum leptin concentrations in Japanese men. Obesity (Silver Spring) 2006; 14: 1832–1838. 25. Hickey MS, Houmard JA, Considine RV, et al: Gender-dependent effects of exercise training on serum leptin levels in humans. Am J Physiol 1997; 272:E562–E566. 26. de Salles BF, Simao R, Fleck SJ, et al: Effects of resistance training on cytokines. Int J Sports Med 2010; 31: 441–450. 27. Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A: Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol 2004; 25: 4–7. 28. Visser M, Bouter LM, McQuillan GM, et al: Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults. JAMA 1999; 282: 2131–2135. 29. Visness CM, London SJ, Daniels JL, et al: Association of obesity with IgE levels and allergy symptoms in children and adolescents: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 2005–2006. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1163–1169, 1169.e1–1169.e4. 30. McDade TW, Rutherford JN, Adair L, Kuzawa C: Population differences in associations between C-reactive protein concentration and adiposity: comparison of young adults in the Philippines and the United States. Am J Clin Nutr 2009; 89: 1237–1245. 31. McDade TW, Tallman PS, Madimenos FC, et al: Analysis of variability of high sensitivity C-reactive protein in lowland Ecuador reveals no evidence of chronic low-grade inflammation. Am J Hum Biol 2012; 24: 675–681. 32. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, Rifai N: C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14,719 initially healthy American women. Circulation 2003; 107: 391–397. 33. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al: C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001; 286: 327–334. Прескотт 34. Jenny NS, Yanez ND, Psaty BM, et al: Inflammation biomarkers and near-term death in older men. Am J Epidemiol 2007; 165: 684–695. 35. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al: Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107: 499–511. 36. McDade TW: Early environments and the ecology of inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109(suppl 2):17281–17288. 37. Prescott SL: The Allergy Epidemic: A Mystery of Modern Life. Perth, UWA Publishing; 2011. 38. Prescott SL: Early origins of allergic disease: a review of processes and influences during early immune development. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3: 125–132. 39. Prescott SL: Early-life environmental determinants of allergic diseases and the wider pandemic of inflammatory noncommunicable diseases. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 23–30. 40. McDade TW, Rutherford J, Adair L, Kuzawa CW: Early origins of inflammation: microbial exposures in infancy predict lower levels of C-reactive protein in adulthood. Proc Biol Sci 2010; 277: 1129–1137. 41. Danese A, Pariante CM, Caspi A, et al: Childhood maltreatment predicts adult inflammation in a life-course study. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 1319–1324. 42. Tzoulaki I, Jarvelin MR, Hartikainen AL, et al: Size at birth, weight gain over the life course, and low-grade inflammation in young adulthood: northern Finland 1966 Birth Cohort study. Eur Heart J 2008; 29: 1049–1056. 43. Sattar N, McConnachie A, O’Reilly D, et al: Inverse association between birth weight and C-reactive protein concentrations in the MIDSPAN Family Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 583–587. 44. Taylor SE, Lehman BJ, Kiefe CI, Seeman TE: Relationship of early life stress and psychological functioning to adult C-reactive protein in the coronary artery risk development in young adults study. Biol Psychiatry 2006; 60: 819–824. 45. Miller GE, Chen E, Fok AK, et al: Low early-life social class leaves a biological residue manifested by decreased glucocorticoid and increased proinflammatory signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 14716–14721. 46. Miller GE, Chen E: Harsh family climate in early life presages the emergence of a proinflammatory phenotype in adolescence. Psychol Sci 2010; 21: 848–956. 47. Metzger MW, McDade TW: Breastfeeding as obesity prevention in the United States: a sibling difference model. Am J Hum Biol 2010; 22: 291–296. 48. Martin RM, Gunnell D, Smith GD: Breastfeeding in infancy and blood pressure in later life: systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2005; 161: 15–26. 49. Prescott SL, Allen KJ: Food allergy: riding the second wave of the allergy epidemic. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22: 155–160. 50. Prescott SL, Saffery R: The role of epigenetic dysregulation in the epidemic of allergic disease. Clin Epigenet 2011; 2: 223–232. 51. Gold DR, Damokosh AI, Dockery DW, Berkey CS: Body-mass index as a predictor of incident asthma in a prospective cohort of children. Pediatr Pulmonol 2003; 36: 514–521. 52. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Morgan WJ, et al: Increased incidence of asthmalike symptoms in girls who become overweight or obese during the school years. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1344–1349. 53. Ramsay JE, Ferrell WR, Crawford L, et al: Maternal obesity is associated with dysregulation of metabolic, vascular, and inflammatory pathways. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4231–4237. 54. Challier JC, Basu S, Bintein T, et al: Obesity in pregnancy stimulates macrophage accumulation and inflammation in the placenta. Placenta 2008; 29: 274–281. 55. Reichman NE, Nepomnyaschy L: Maternal pre-pregnancy obesity and diagnosis of asthma in offspring at age 3 years. Matern Child Health J 2008; 12: 725–733. 56. Haberg SE, Stigum H, London SJ, et al: Maternal obesity in pregnancy and respiratory health in early childhood. Paediatr Perinat Epidemiol 2009; 23: 352–362. 57. Rothenbacher D, Weyermann M, Fantuzzi G, Brenner H: Adipokines in cord blood and risk of wheezing disorders within the first two years of life. Clin Exp Allergy 2007; 37: 1143–1149. Питание в раннем периоде жизни и здоровье иммунной системы 58. Shore SA, Schwartzman IN, Mellema MS, et al: Effect of leptin on allergic airway responses in mice. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 103–109. 59. Holt PG, Sly PD: Interaction between adaptive and innate immune pathways in the pathogenesis of atopic asthma: operation of a lung/bone marrow axis. Chest 2011; 139: 1165–1171. 60. Hotamisligil GS, Erbay E: Nutrient sensing and inflammation in metabolic diseases. Nat Rev Immunol 2008; 8: 923–934. 61. Knoflach M, Kiechl S, Mayr A, et al: Allergic rhinitis, asthma, and atherosclerosis in the Bruneck and ARMY studies. Arch Intern Med 2005; 165: 2521–2526. 62. Matheson EM, Player MS, Mainous AG 3rd, et al: The association between hay fever and stroke in a cohort of middle aged and elderly adults. J Am Board Fam Med 2008; 21: 179–183. 63. Jung CC, Chang CC, Tsai YS, Su HJ: Allergen exposure induces inflammation and affects adiponectin levels in adipose tissue. Toxicol Lett 2013; 223: 88–95. 64. Ciprandi G, De Amici M, Tosca MA, Marseglia G: Serum leptin levels depend on allergen exposure in patients with seasonal allergic rhinitis. Immunol Invest 2009; 38: 681–689. 65. Pfefferle PI, Prescott SL, Kopp M: Microbial influence on tolerance and opportunities for intervention with prebiotics/probiotics and bacterial lysates. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 1453–1463; quiz 64.