Модафинил

Модафинил — аналептик, применяется для лечения сонливости, связанной с нарколепсией.

Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США модафинил также одобрен для лечения нарушений сна, связанных со сдвигом рабочих смен и сонливости.

Европейское агентство лекарственных средств, однако, рекомендует ограничить новые назначения лекарственных средств, содержащих модафинил, только случаями нарколепсии, в связи с риском развития психоневрологических, кожных и аллергических побочных эффектов. В то же время, поскольку эти побочные эффекты чаще всего наблюдаются в первые две недели применения препарата, его применение по назначениям, сделанным ранее, не ограничивается.

Популярно также использование модафинила не по медицинским назначениям (офф-лейбл), как относительно безопасного психостимулятора.

В России с 18 мая 2012 года модафинил включён в Список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля[3]. Всемирным антидопинговым агентством он внесён в список запрещённых стимуляторов[4].

Показания и режим дозирования

Помимо перечисленных показаний модафинил в некоторых странах одобрен государственными регулирующими органами также для лечения случаев идиопатической гиперсомнии (патологической дневной сонливости, причины которой точно не диагностированы).

Для лечения гиперсомнии, связанной с нарколепсией и обструктивным апноэ во сне рекомендуется однократный приём препарата по утрам в дозе 200 мг[5], хотя существуют данные клинических испытаний, согласно которым двукратное применение (утром и в полдень) по 200 мг более эффективно[6]. Однократный приём в дозе 400 мг не приводит к существенному повышению эффективности по сравнению с дозировкой в 200 мг[6][7].

При лечении сонливости, связанной со сдвигом рабочих смен, рекомендуется однократный приём 200 мг[8] препарата за 1 час до начала смены[5], хороший эффект достигается также при однократном применении в дозе 300 мг[9].

Во всех случаях суточная дозировка не должна превышать 400 мг[10]; приём препарата во второй половине дня не рекомендуется, так как модафинил медленно выводится из организма (период полувыведения 12—15 часов) и может помешать нормальному ночному сну[7]. В целом, рекомендации по дозированию лежат в пределах от 100 до 400 мг в сутки, в 1—2 приёма.

Использование не по назначению

Модафинил широко используется не по назначению, для подавления потребности во сне. Он также используется без назначения врача для борьбы с общей усталостью, не связанной с недостатком сна, например, для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и как дополнение к антидепрессантам (в частности, лицами со значительной остаточной усталостью)[источник не указан 43 дня].

Есть различные мнения относительно того, могут ли когнитивные эффекты, которые модафинил показывает на здоровых людях, не страдающих от дефицита сна, быть достаточными для того, чтобы считать модафинил усилителем когнитивных функций. Исследователи соглашаются, что модафинил улучшает некоторые аспекты кратковременной памяти, такие как запоминание цифр, вычисления и распознавание образов, но результаты, относящиеся к пространственной памяти, исполнительным функциям и вниманию, противоречивы. Некоторые позитивные эффекты модафинила могут проявляться только для «низкопроизводительных» людей или людей с низким IQ. Одно из исследований показало, что модафинил восстановил способность к обучению до нормального уровня у зависимых от метАмфа, но не показал никакого эффекта на здоровых людях.

Использование военными и астронавтами

Военные нескольких стран выражают интерес к модафинилу как альтернативе Амфов — лекарств, традиционно используемых в боевых ситуациях, где войска сталкиваются с депривацией сна, таких как длительные миссии. Французское правительство отметило что Иностранный Легион использовал модафинил в течение определённых тайных операций. Министерство Обороны Объединённого Королевства дало указания исследовать модафинил[11] QinetiQ и потратило 300 000 евро на одно исследование[12]. В 2011 г. Военно-Воздушные Силы Индии объявили о включении модафинила в планы[13]. Медицинское Обслуживание Индийских Вооружённых Сил исследует его использование.

В армии США модафинил был одобрен к использованию в нескольких операциях ВВС и изучается для других целей[14]. В одном исследовании пилотов вертолётов было предположено что 600 мг модафинила в 3 дозах может быть использовано для сохранения реакции и точности на пре-депривационом уровне на протяжении 40 часов без сна[15]. Однако, наблюдался значительный уровень тошноты и головокружения. В другом исследовании боевых пилотов было показано что модафинил в трёх разделённых 100 мг дозах, сохраняет точность контроля полёта у лишённых сна пилотов F-117 около 27 % от основного уровня в течение 37 часов без каких-либо значительных побочных эффектов[16]. В исследовании 88 часового лишения сна, симулирующего военную операцию, 400мг/день доза мягко полезна в поддержании боевой готовности и производительности при плацебо-контроле, но исследователи заключили что такая доза была не достаточно высокой, чтобы компенсировать большую часть эффекта полного отсутствия сна[17].

Журнал Канадского медицинского общества докладывал, что модафинил использовался астронавтами во время длительных миссий на Международной космической станции. Модафинил «доступен для экипажа, чтобы оптимизировать производительность при усталости», помогает с перебоями циркадных ритмов и пониженным качеством сна у астронавтов[18]. Во время высокорискованных, широкомасштабных и длительных полицейских операциях, полевые врачи в Мэриленде (США) могут выдавать 200 мг модафинила 1 раз в день сотрудникам правоохранительных органов чтобы улучшить внимание и концентрацию и облегчить функционирование в условиях ограниченных периодов отдыха.

Другие применения

Модафинил широко используется без назначения врачом для подавления потребности сна, при этом он улучшает кратковременную память после депривации сна. Кроме самостоятельного использования людьми в целях усиления своих возможностей, модафинил широко применяется врачами для самых разных целей. В США и многих других странах препараты регистрируются лишь для одного применения, но могут прописываться врачами в различных целях с учётом индивидуальных потребностей пациента. Такое использование, называемое офф-лейбл, очень широко практикуется. Модафинил используется для лечения подавленности и усталости при депрессии[19][20], фибромиалгии, синдрома хронической усталости, миотонической дистрофии[21], сонливости, вызванной опиатами[22], детского церебрального паралича[23] и болезни Паркинсона[24]. Он улучшает субъективное настроение и дружелюбие, по крайней мере, у посменных работников. Он используется при расстройстве биоритмов вследствие смены часовых поясов. Модафинил может быть также эффективным и хорошо переносимым лечением для пациентов с синдромом сезонного аффективного расстройства. Также он назначается некоторыми докторами при синдроме «совы». Существуют сведения, что модафинил, используемый сам по себе, эффективен для некоторых подгрупп людей с синдромом деперсонализации — дереализации. Подгруппы людей, на которых он действует наиболее часто — это люди с недостатком внимания, низкой возбудимостью нервной системы и повышенной сонливостью. Тем не менее, клинических исследований проведено не было. Доктор Эван Торч называет комбинацию СИОЗС и модафинила «скрытой жемчужиной, которая может действительно помочь вылечить деперсонализационное расстройство»[25].

Экспериментальное использование

Лечение кокосовой зависимости

Модафинил исследуется в качестве возможного метода лечения кокосовой зависимости, по нескольким причинам биохимического механизма с участием этих двух препаратов, а также наблюдением, что клинический эффект модафинила во многом противоположен симптомам кокосовой абстиненции.

Количество положительных проб кокоса в моче был значительно ниже в группе, принимающей модафинил, по сравнению с группой плацебо.[26] Дэн Umanoff, из Национальной Ассоциации Содействию и Защите Наркозависимых, подверг критике авторов исследования за вывод отрицательных результатов из обсуждения и резюме статьи.[27][28]

Позже в двойном слепом исследовании модафинила у людей, обращающихся за лечением кокосовой зависимости отметили значительные улучшения некоторых параметров, таких как максимальное количество последовательных дней неприменения кокоса, однако не обнаружили статистически значимого эффекта на скорость изменений в процентах от дней неприменения кокоса.[29]

Потеря веса

Исследования модафинила (даже на людях со здоровым весом) свидетельствуют, что он оказывает влияние на снижение аппетита/потерю веса.[30][31][32][33] Все исследования модафинила в базе данных Медлайн, происходящие в течение одного месяца или дольше, которые свидетельствуют об изменениях веса, обнаруживают что потребители модафинила испытывают потерю веса по сравнению с плацебо.[34] In 2008, one small-scale study on individuals performing simulated shift work quantified the effect as a 18 % decrease in total caloric intake on 200 mg/day, and a 38 % decrease on 400 mg/day.[35]

В экспериментальных исследованиях, эффект уменьшения аппетита, вызванный модафинилом выглядит схожим с подобным эффектом Амфов, но, в отличие от Амфов, доза модафинила, вызывающая уменьшение потребления пищи не вызывает существенного увеличения частоты пульса. Также в статье, опубликованной в Анналах клинической психиатрии представлен случай пациента с весом 280 фунтов (127 кг.) с индексом массы тела 35.52, который потерял 40 фунтов (18 кг.) в течение года при лечении модафинилом (до индекса массы тела 29.59). Авторы пришли к заключению, что нужно провести плацебо-контролируемые исследования использования модафинила как средства для уменьшения веса. В то же время, компанией Cephalon в 2000 был подан патент США (№ 6,455,588) на использование модафинила как средства, повышающего аппетит.

Билиарный первичный цирроз печени

Было показано, что модафинил помогает при чрезмерной дневной сонливости и усталости, вызванных циррозом печени. После двух месяцев лечения было отмечено существенное уменьшение симптомов усталости, измеренных с помощью шкалы сонливости Эпворта.

Угнетение когнитивных способностей после химиотерапии

Модафинил также был испытан при применении не по прямому назначению у людей с симптомами угнетения когнитивных способностей после прохождения химиотерапии.[36] В исследовании, проведённом в университете Рочестера, у 68 пациентов были достигнуты существенные результаты. «Из предыдущих исследований нам было известно, что модафинил смягчает ухудшение концентрации и нарушения памяти, и мы надеялись, что он также поможет пациенткам с раком молочной железы, испытывающим угнетение когнитивных способностей после химиотерапии, что и произошло» — говорится в исследовании под руководством доктора Садханы Коли, профессора онкологического центра Джеймса П. Вилмота при Университете Рочестера.[37]

Биполярное аффективное расстройство

По утверждению фирмы-производителя (Cephalon)[38] проводятся клинические испытания армодафинила (R-изомер модафинила, обладает более длительным действием, чем рацемат) в качестве вспомогательного средства при лечении депрессивной фазы биполярного расстройства. В предварительном исследовании этой концепции было установлено, что применение препарата приводит к облегчению депрессии при этом заболевании согласно отдельным (но не всем) критериям[39].

В то же время известно, что у больных, страдающих этим расстройством, модафинил может спровоцировать маникальную фазу заболевания[40]

Рассеянный склероз

Модафинил не был одобрен, но при этом был использован для уменьшения симптомов неврологической усталости при рассеянном склерозе. Пациенты следовали стандартной дозировке или принимали одну дозу в 200—400 мг в начале того дня, который, как они предполагали, будет утомительным. В 2000, компания Cephalon провела исследование, чтобы оценить возможность применения модафинила, как потенциального средства для лечения усталости, связанной с рассеянным склерозом. Группа из 72 человек с различными степенями серьёзности заболевания принимала 2 различные дозы модафинала и плацебо на протяжении 9 недель. Уровень усталости оценивался самими пациентами по стандартизированной шкале. Участники, принимавшие меньшую дозу модафинила чувствовали себя менее усталыми и была установлена статистически значимая разница между уровнями усталости у тех, кто принимал меньшую дозу модафинила по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Большая доза модафинила не показала существенно большего эффекта.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

В декабре 2004, компания Cephalon представила новое лекарство под именем Sparlon, торговую марку таблеток, содержащих более высокую дозу модафинила для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. Хотя исследования показали позитивные результаты, совещательный комитет Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств проголосовал 12 к 1 против одобрения данного лекарства, ссылаясь на количество случаев реакции в виде кожной сыпи в исследовании модафинила, которое включало 933 пациента, включая два серьёзных случая, которые были мультиформной эритемой или синдромом Стивена — Джонсона. Двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали эффективность модафинила при СДВГ[41][42], тем не менее в США он не используется в медицинской практике для лечения СДВГ из-за дерматологической токсичности. В Европе также Европейское агентство лекарственных средств не рекомендует его использовать при СДВГ, ограничивая использование только нарколепсией.

Механизм

Несмотря на интенсивные исследования взаимодействия модафинила с большим числом нейротрансмиттеров, точный механизм или комплекс механизмов взаимодействия остаётся неясным.[43][44] Вероятно, модафинил, подобно другим стимуляторам, увеличивает выброс моноаминов — особенно, катехоламинов норадреналина и дофамина — из синаптических щелей. Вместе с тем, модафинил увеличивает уровень гистамина гипоталамуса,[45] что сподвигло некоторых исследователей считать модафинил скорее «средством от сонливости» чем классическим Амфоподобным стимулятором.[46]

Исследования показывают, что модафинил «имеет низкий потенциал для серьезного злоупотребления» и «не вырабатывает привыкания среди впервые употребивших».[47] Совместное воздействие модафинила по обоим, катехоламиновому и гистаминовому, путям уменьшает потенциал злоупотребления по сравнению с традиционными стимулирующими лекарствами, в то же время эффективность как лекарства от сонливости сохраняется