Местные анестетики: амиды.

Местные анестетики делятся на два класса: сложные эфиры и амиды. Оба класса действуют путем обратимого ингибирования натриевых каналов и препятствуют распространению нервных импульсов. Блокада натриевых каналов сначала проявляется в более мелких нервных волокнах, вызывая уменьшение болевой и температурной чувствительности, далее снижается тактильная чувствительность, глубокие виды чувствительности, и, наконец, снижается двигательная функция. Эфиры гидролизуются ферментами холинэстеразами в плазме, тогда как амиды метаболизируются печеночными микросомальными ферментами.

При выборе местной анестезии  тремя определяющими факторами  являются начало действия, продолжительность анестезии и системная токсичность.

Амиды

Лидокаин и Прилокаин

Лидокаин, наиболее часто используемое ЛС , представляет собой амид и обладает умеренной гидрофобностью. Быстро начинает действовать, имеет среднюю продолжительность действия (около 1-2 часов) и умеренно эффективен. Лидокаин имеет две метильные группы на своем ароматическом кольце, граничащие с амидной связью, что  усиливает его гидрофобность по сравнению с прокаином и замедляет  скорость гидролиза.

Лидокаин имеет относительно низкое значение pK a, большая часть препарата находится в организме в нейтральной форме при физиологическом значении рН. Это свойство позволяет быстро проникать лекарству через мембраны и быстро блокировать каналы. Продолжительность действия лидокаина основана на двух свойствах: его умеренной гидрофобности и наличии амидной связи. Амидная связь предотвращает деградацию лекарственного средства с помощью эстераз, а гидрофобность позволяет препарату оставаться в течение длительного времени вблизи области введения. Гидрофобность также позволяет лидокаину связываться более прочно, чем прокаину, с участком связывания ЛС на натриевом канале, повышая его эффективность. Вазоконстрикторное действие совместно назначенного адреналина может существенно продлить продолжительность действия лидокаина.

Лидокаин используется при инфильтрационной анестезии, блокаде периферических нервов, эпидуральной, спинальной и местной анестезии. Механизм антиаритмического действия заключается в блокировании им натриевых каналов кардиомиоцитов. Низкая скорость метаболизма лидокаина делает его эффективным антиаритмиком IB класса. Более эффективные амидные ЛС, такие как бупивакаин, слишком прочно связываются с натриевыми каналами кардиомиоцитов, что делает их бесполезными в лечении аритмий; такие препараты вызывают либо нарушения проводимости, либо тахиаритмии.

Лидокаин подвергается метаболизму в печени, где он сначала деалкилируется ферментами P450. Впоследствии он подвергается гидролизу и гидроксилированию. Метаболиты лидокаина обладают слабым анельгетическим эффектом.

Системные токсические эффекты лидокаина проявляются главным образом в ЦНС и сердце. Побочные эффекты могут включать сонливость, шум в ушах, подергивание и даже судороги. Депрессия ЦНС и кардиотоксичность проявляются при высокой концентрации препарата в плазме крови. Тем не менее, лидокаин имеет более высокое терапевтическое окно, чем бупивакаин.

Прилокаин подобен лидокаину, за исключением того, что он вызывает меньшую вазодилатацию и в высоких дозах может вызвать метгемоглобинемию.

Поскольку он вызывает меньшую вазодилатацию, он часто является анестетиком выбора, когда следует избегать сосудосуживающих препаратов, таких как адреналин.

Бупивакаин является амидным ЛС с длительной продолжительностью действия. Он высокогидрофобен (и высокоэффективен) благодаря бутильной группе, присоединенной к третичному атому азота. Разбавленный бупивакаин, назначаемый эпидурально, оказывает большее влияние на ноцицепцию, чем на локомоторную активность. Это свойство, в сочетании с длительной продолжительностью действия препарата и высокой эффективностью, сделало бупивакаин полезным в спинальной, эпидуральной анестезии, блокадах периферических нервов и в инфильтрационной анестезии. Бупивакаин метаболизируется в печени, где он подвергается деалкилированию ферментами P450. Он широко используется в низких концентрациях  при оперативной и послеоперационной анестезии, поскольку обеспечивает 2-3 часа облегчения боли при минимальной моторной блокаде. Однако из-за его кардиотоксичности при более высоких концентрациях общие приемлемые дозы должны быть тщательно определены и не превышены при использовании для этих целей. (Препарат блокирует натриевые каналы кардиомиоцитов во время систолы, но слишком медленно, чтобы диссоциировать во время диастолы. Таким образом, он может вызывать аритмии по механизму re-entry).

Бупивакаин содержит хиральный центр и существует как рацемическая смесь зеркальных R- и S-энантиомеров. R- и S-энантиомеры имеют различную аффинность к натриевым каналам и, следовательно, разные сердечно-сосудистые эффекты. S-энантиомер был выделен и позиционируется как более безопасный и менее кардиотоксичный -левобупивакаин, также как  структурно гомологичный ему ропивакаин.

Артикаин

Артикаин - относительно новое амидное ЛС, имеющее несколько интересных структурных особенностей. Во-первых, наряду с прилокаином, артикаин уникален среди местных анестетиков из-за его вторичной аминогруппы. (Практически все остальные ЛС имеют третичную аминогруппу.) Во-вторых, артикаин является структурно уникальным,

потому что содержит сложноэфирную группу, связанную с тиофеном.

Наличие сложноэфирной группы означает, что артикаин может частично метаболизироваться в плазме холинэстеразами, а также в печени. Его быстрый метаболизм в плазме может свести к минимуму его потенциальную токсичность. Артикаин в настоящее время используется в стоматологии, где он становится все более популярным.