Мемантин

Мемантин имеет 5 мишеней:

-Антагонист NMDA-рецепторов

-Агонист D2-рецепторов

-Агонист σ1-рецепторов

-Антагонист α7-nAch-рецепторов

-Агонист 5-HT3-рецепторов

Мемантин может быть использован для:

-Лечения болезни Альцгеймера, рассеянного склероза и деменции с тельцами Левиса

-Лечения генерализованного тревожного расстройства и обессивно-компульсивного расстройства

-Нейропротекции в случае употребления стимуляторов-релизеров дофамина, при инсульте, болезни Альцгеймера, отмене бензодиазепинов и алкоголя

-Лечения СДВГ

-Уменьшения и замедления развития толерантности к стимуляторам-релизерам и опиоидам

NMDA

Рассмотрим ионотропный трансмембральный NMDA-рецептор, существующий в виде гетеротетрамера субъединиц NR1 и NR2 по димеру на каждую субъединицу, где NR1 имеет аллостерический глициновый сайт для связывания глицина и D-серина, а на NR2 находится глутаматовый сайт для глутамата, аспартата и NMDA, что формируют ионный канал, через который в клетку поступают ионы натрия и кальция, и выходят ионы калия, и там же находится PCP1-сайт, для неконкурентных антагонистов, например, арилциклогексиламинов, и несколько иных сайтов.

Мемантин защищает от эксайтотоксичности, связываясь с PCP-сайтом, но имеет к нему меньшую аффинность, чем типичные диссоциативные-анестетики, что своим действием вызывают нежелательные психотомиметические побочные эффекты, и при этом мемантин в отличие от них быстрее связывается с поверхностным сайтом (ближе к сайту иона магния), чем с глубоким (ближе к PCP-сайту), -- вкупе это ведёт к тому, что мемантин частично захвачен внутри рецептора, давая менее выраженные нарушения сознания, в то время, типичные лиганды как кетамин остаются захвачены полностью и дольше, а ионы магния, напротив, остаются в рецепторе недостаточно долго, чтобы качественно защищать от эксайтотоксичности, что может сделать мемантин, блокирую канал, и не давая инфлюксу инов кальция накопиться в достаточном количестве, чтобы вызывать избыточную активацию соответствующих фосфолипаз, что приведут к нежелательному апоптозу нейрона.

Мемантин связывается NH3+-группой с аспаргиновой частью от GluN1, а его метиловые части связываются с остатком A645 GluN1 и A644-остатком GluN2B, что делает его потентнее амантадин.

Таким образом мемантин защищает от смерти нейронов, предотвращая некоторые нейродегенеративные заболевания, но меньше других NMDA-антагонистов нарушает нормальную работу глутаматергической системы.

D2

Существует множество олигомеров и изоформ D2-рецептора, и известно, что его агонисты проявляют нейропротекцию, против смерти дофаминергических нейронов в исследованиях с применением нейротоксина MPP+. Мемантин имеет настолько же значимую активность на D2-рецептор, как и на НМДА, однако, роль этого в терапевтической пользе неизвестна.

σ1

Малоизученные метаботропный глутаматергический σ1-рецепторы в основном находятся на мембране эндоплазматического ретикулума, формируя два трансмембральных домена, контролируя инфлюкс ионов кальция в митохондрии и стресс эндоплазматического ретикулума, таким образом агонисты σ1 обладают нейропротективными свойствами, также активация сигма-1 уменьшает выработку активных форм кислорода, потому лиганды уменьшают оксидативный стресс, обеспечивая второй механизм нейропротекции, хотя тут я, если честно, я ни хуя не понимаю в сигма-рецепторах, и я знаю, что их активация увеличивает нейротоксичность метамфетамина, ладно, чё там ещё, а.. ну и регулирует калиевые каналы и секрецию BDNF.

σ1-агонисты являются нейропротекторами, когнитивными активаторами и антидепрессантами, но мемантин имеет низкую аффинность к данной мишени.

α7-nAch

Мемантин — неконкурентный антагонист альфа-7 никотиновых ацетилхолиновый рецепторов, которые являются ионотроными рецепторами, составляющие гомоолигомеры, и пропускающие, кроме обычных для никотиновых рецепторов ионы натрия и калия, также и ионы кальция, расположены как пресинаптически, так и на постсинаптических ГАМКергических и глутаматергических терминалах нейронов гиппокампа, где играют важную роль в обучение и формирование долговременной памяти. Благодаря своему расположению, при блокировке рецепторов, они быстро апрегулируются, обеспечивая прокогнитивный эффект и значимую часть пользы, учитвая высокое сродство мемантина, при терапии болезни Альцгеймера препаратом.

5-HT3

Мемантин является антиеметиком и, возможно, может быть использован при лечение синдрома раздражённого кишечника, блокирую, 5-HT3-рецептор, но иное значение данной мишени для фармпрофиля мемантина неизвестно.

Никаких пруфов.