ЛСД
@Tor_Orbot
ЛСД: механизм действия и побочные эффекты
Фармаколог Дэвид Николс о психоделиках, галлюциногеном, сохраняющем перцептивное расстройство, и терапевтический эффект ЛСД
Потребление спорыньи также может вызвать галлюцинации, и одна из гипотез заключается в том, что испытания Салемской ведьмы, серия слушаний, судебное преследование и казни людей, обвиняемых в ремеслах ведьм в колониальном штате Массачусетс в период с февраля 1692 года по май 1693 года, были результатом погодных условий в Новой Англии что привело к заражению ergot зерна, используемого для производства хлеба.Потребление этого хлеба побуждало людей испытывать галлюцинации; слышать голоса и видеть вещи. Алкалоиды эргота также могут вызывать сильные сокращения матки и могут приводить к выкидышам у беременных женщин. Экстракты спорыньи были фактически разработаны для лечения послеродового кровотечения. Ряд алкалоидов спорыньи нашли современное медицинское применение при лечении различных заболеваний, таких как послеродовое кровоизлияние и мигрень.ЛСД является акронимом для немецкого химического названия Lysergsäure-diethylamid или на английском диэтиламиде лизергиновой кислоты. Это диэтиламид лизергиновой кислоты, который получается путем гидролиза алкалоидов спорыньи, полученных различными видами грибов-сподвижников (Claviceps). Этот гриб паразитирует на определенные зерна, такие как рожь, и образующиеся алкалоиды вызывают сужение периферических сосудов (называемых вазоконстрикцией). В средние века потребление хлеба, сделанного из зерен, зараженных грибком спорыньи, может вызвать тяжелую вазоконстрикцию, приводящую к гангрене в пальцах рук и ног и сильное жжение, известное как огонь святого Антония. Гангренозные пальцы или пальцы ног действительно приобрели сожженный черный вид и упадут. Святой Антоний был святым покровителем людей, страдающих от отравления спорыньем.
История исследований
Лаборатории Sandoz в Базельской Швейцарии работали над изоляцией и очисткой алкалоидов спорыньи в начале двадцатого века. Блестящий молодой химик натуральных продуктов по имени Альберт Хофманн работал в Сандозе на других натуральных продуктах. Он спросил директора исследования, может ли он работать над алкалоидами спорыньи и их производными. Его исследовательский советник одобрил его просьбу, но предупредил, что химия спорыньи была очень сложной, и соединения были не очень стабильными. Доктор Хофманн, однако, был очень талантливым химиком. Он разработал эффективные методы удаления сложных пептидных частей алкалоидов спорыньи и заменил их простыми аминами. Он синтезировал большую серию амидов лизергиновой кислоты и проверял их фармакологами Сандоза. Одно из соединений, 25-е из серии,
Альберт Хофманн в 1993 году
Альберт Хофманн предположил, что он может быть стимулятором дыхания и сфокусирован на нем после коримина, одного кольцевого соединения, связанного с никотиновой кислотой с диэтиламидом. По-видимому, он предположил, что присоединение диэтиламида к лизергиновой кислоте может дать очень мощный стимулятор дыхания, основанный на известной высокой эффективности алкалоидов спорыньи в целом. Фармакологи Sandoz, однако, сообщили, что они не обнаружили ничего замечательного в своих тестах с LSD-25.Примерно через четыре года в 1943 году, когда доктор Хофманн проводил свой обычный обед в лаборатории, внезапно его поразило понятие или интуиция, что фармакологи пропустили что-то о ЛСД-25, и он подготовил новый образец повторно отправить его на вторую фармакологическую оценку.
Нейробиолог Клаус Линкенкер-Хансен по биологии блуждающего разума, обучения своему вниманию и роли искусственного интеллекта в понимании данных о мозгеВ пятницу, 16 апреля 1943 года, он развил странное опьянение и должен был рано уйти с работы. Его охватили странные чувства и мощные фантазии. В своем докладе начальнику фармацевтического отдела профессору Столлу он сообщил, что ему пришлось рано идти домой, и по прибытии он положил и испытал «непрерывный поток фантастических образов необычайной пластичности и яркости и сопровождался интенсивным , калейдоскопическая игра цветов ". В понедельник, 19 апреля, он решил провести собственный эксперимент, чтобы определить, могли ли быть вызваны последствия ЛСД, с которыми он работал в предыдущую пятницу.Зная, что алкалоиды спорыньи были очень сильнодействующими и токсичными, он решил ввести раствор ЛСД в воде для себя, который содержал 0,25 мг ЛСД, который он считал низкой дозой. Он проглотил ЛСД в 16:20, но к 17:00 он не смог работать и решил оставить работу и велосипед домой. Он говорит, что ему было трудно разговаривать согласованно, его поле зрения качалось перед ним, и предметы казались искаженными, как изображения в изогнутых зеркалах. У него было впечатление, что он не может двигаться с места. Когда он был дома, вызвали врача.
Методы исследования
Существуют эксперименты in vitro и in vivo. В экспериментах in vitro рассматривается влияние ЛСД на рецепторы; насколько тесно он связывается с конкретным рецептором, с каким рецепторы он связан, и активирует ли он эти рецепторы? Эксперименты in vivo рассматривают эффекты ЛСД на различные организмы, а некоторые из которых были изучены, включают японскую боевую рыбу, рыбу-зебру, плодовых мух (дрозофила меланогастер), мышей, крыс, кошек, собак и людей. Они могут создавать различные эффекты. Например, они могут изменить способ плавания рыбы, нарушить визуальную обработку в плодовых мухах, заставить мышей быстро «подергивать» головы, кошки испытывают ярость, собаки действуют смущенно и скулят и т. Д. Люди наиболее интересны, хотя и не много человеческих исследований было сделано примерно с 1970 года вплоть до десяти лет назад. У людей могут быть изучены различные меры,
Эффекты ЛСД
Психоделики, такие как ЛСД, являются психоактивными веществами, которые сильно изменяют восприятие, настроение и множество когнитивных процессов. Его воображение может быть сильно усилено, быстрый поток идей и мыслей ощущается, и музыка часто вызывает красочные калейдоскопические изображения, которые танцуют в синхронности с музыкой, особенно с закрытыми глазами. Этот эффект известен как синестезия. Можно понять, что понимание самой природы самой реальности усиливается ЛСД или другими психоделиками.
Происхождение психоделиков предшествует письменной истории, и они использовались ранними культурами в различных социокультурных и ритуальных контекстах.Jaffe (1990) предоставил определение, которое наиболее соответствует ритуальному использованию психоделиков в других культурах. Он заявил: «... особенность, которая отличает психоделических агентов от других классов наркотиков, - это их способность надежно индуцировать состояния измененного восприятия, мысли и чувства, которые не испытываются иначе, кроме как в мечтах или во времена религиозного возвышения». Даниэль X Фридман, один из первых пионеров исследования ЛСД, в 1968 году заявил: «... одно основное измерение поведения ... убедительно выявленное в состояниях ЛСД - это« преданность »- способность ума видеть больше, чем он может сказать, испытывать больше чем он может объяснить,
Психоделики обладают уникальной и мощной способностью влиять на психику человека.Они могут изменить свои представления о реальности, изменить свои взгляды на жизнь и смерть и могут спровоцировать и оспаривать самые заветные убеждения. В отличие от практически любого другого класса препарата ЦНС, где действие обычно предсказуемо, эффекты галлюциногенов, таких как ЛСД, сильно зависят от ожиданий пользователя («набор») и окружающей среды («настройка»), в которой использование бывает. Никто, кто испытал бы эти вещества, не смог бы рассмотреть вопрос об установлении и определении в качестве основных детерминант опыта. Таким образом, ожидания и окружающая среда, которые будут способствовать религиозным или духовным переживаниям, увеличивают вероятность того, что лекарство произведет такой эффект. Напротив, рекреационное использование в неконтролируемых условиях может часто приводить к панике, тревоге,
Механизм действия
Психоделики являются агонистами или частичными агонистами в подтипе рецептора серотонина 5-HT2A мозга. Это означает, что они стимулируют в большей или меньшей степени эти рецепторы мозга. Этот рецептор является членом рецепторов, связанных с белком семейства G типа G (GPCRs), и широко экспрессируется во всем мозге, будучи особенно плотным на апикальных дендритах клеточных пирамидальных клеток 5-го уровня. Его каноническая сигнализация происходит путем связывания с Gαq, активирования фосфолипазы C, что приводит к гидролизу фосфоинозитида, образованию диацилглицерина и приводит к мобилизации внутриклеточного кальция.
Активация рецепторов 5-НТ2А на глутаматергических нейронах в головном мозге обычно не приводит к деполяризации и генерированию потенциалов действия;клетки просто становятся более возбудительными. Claustrum обладает наивысшей экспрессией рецепторов 5-HT2A в головном мозге, но также существует значительное выражение в слое 5 в медиальной префронтальной коре, ретикулярном ядре таламуса, вентральной тегментальной области, локусе коерулеус, миндалине и несколько других ключевых регионах. Кроме того, психоделики подавляют стволовые клетки в стволовых клетках мозга непосредственно (ЛСД и аналогичные соединения) или косвенно (фенэтиламинами), что также приводит к возбуждению кортикальных клеток.
5-гидрокситриптамин 5-гидрокситриптамин (серотонин) рецептор 2A, G, связанный с белком, предсказанный с помощью SWISS-МОДЕЛИ: Arnold K., Bordoli L., Kopp J. и Schwede T. (2006). Рабочая область SWISS-MODEL: веб-среда для моделирования гомологии белковой структуры.Биоинформатика, 22 195-201.
Нейрофизиолог Пол Аллен по шизофрении, саморегуляции нейронной активности и известных голосующихВ 2016 году Мартин и Николс впервые очистили психоделически активированные нейроны мозга крыс и продемонстрировали, что психоделики непосредственно активировали небольшое подмножество 5-HT2A-экспрессирующих возбуждающих нейронов (<5% от общей численности нейронов головного мозга) в ключевых областях мозга , включая префронтальную кору и кларус. Эти нейроны, активируемые психоделиками, экспрессировали значительно более высокие уровни гена для рецептора 5-НТ2А и поэтому более чувствительны к психоделикам, чем другие нейроны. Они также обнаружили, что характер того, как психоделики активировали эти нейроны, различался в зависимости от конкретной области мозга, где они проживали. Мартин и Николс предположили, что эта небольшая популяция непосредственно реагирующих нейронов представляет собой «спусковую популяцию»,»И что активация этих нейронов инициирует клеточные события, приводящие к рецидивной активности, дестабилизации кортикальной сети и хозяин восприятия и когнитивного поведения, связанные с психоделиками. Например, эти активированные нейроны впоследствии рекрутируют другие типы клеток-выборков, включая небольшие субпопуляции (<10%) соматостатина и подавляющие парвальбумин ГАМКергические интернейроны.Предполагается, что дифференциальная активация подмножеств как возбуждающих, так и тормозных нейронов в разрозненные экстенты, чем обычно происходит в нормальном сознательном мозге, изменяет основную функцию данной области мозга и ее способность общаться с другими регионами.Поскольку отдельные региональные клеточные популяции по-разному реагируют на психоделики, различные области мозга будут более или менее чувствительны к их эффектам.Побочные эффекты ЛСД
Психоделики считаются физиологически безопасными и не вызывают зависимости или зависимости. Нет никаких зарегистрированных случаев смерти от передозировки из-за проглатывания ЛСД при разумных дозах. Наиболее распространенное неблагоприятное воздействие ЛСД происходит в неконтролируемых местах отдыха, где паника и беспокойство могут возникать, иногда требуя внимания больницы. Как правило, эти побочные эффекты недолговечны и утихают с нежным консультированием и уверенностью пользователя в том, что эффект будет изнашиваться. Хотя ЛСД может катализировать начало психического заболевания у лиц с предрасположенностью к психическим расстройствам, обычно считается, что длительные психические проблемы не возникают у умственно здоровых людей.
Расстройство, известное как галлюциноген, сохраняющееся перцептивное расстройство (HPPD) встречается у очень маленького процента пользователей. В HPPD у человека наблюдается повторение эффектов ЛСД задолго до того, как препарат покинул тело.Основа для этого расстройства неизвестна, и для него нет документально подтвержденного лечения, хотя есть несколько сообщений о случаях, предполагающих, что ламотриджин с антиретровирусным препаратом может облегчить симптомы. ЛСД используется для лечения алкоголизма с некоторым успехом.Он также недавно успешно применялся для лечения тревоги и депрессии у пациентов с опасной для жизни болезнью.
Аналоги LSD
Есть несколько аналогов ЛСД, которые недавно появились на рынке незаконных наркотиков. Один из первых появился - LSZ. В этом аналоге две диэтильные группы ЛСД были химически модифицированы путем включения в четырехчленное азетидиновое кольцо. Это кольцо имеет две присоединенные метильные группы (т.е. 2,4-диметилазетидин). Этот диметилазетидин имеет три разностных стереоизомера, и он представляет собой только изомер, где две метильные группы являются транс-друг к другу, причем стереохимическое обозначение 2S, 4S, которое обладает ЛСД-подобными эффектами, имеет примерно такую же активность, что и сам ЛСД.
Изомеры ЛСД (Источник: Wikipedia.org)
Другим аналогом LSD, который появился на незаконном рынке, является 1P-LSD. В нем индол NH был дериватизирован как N-пропионил. Недавние исследования показали, что пропионильная группа удаляется метаболизмом в организме, чтобы выявить ЛСД. 1P-является несколько менее мощным, чем сам ЛСД, но, по-видимому, имеет качественно тот же эффект, что и ЛСД.
Два дополнительных аналога LSD, которые появились, известны как allylad и ethlad. В этих двух случаях метильная группа в азоте с 6 положением ЛСД была заменена аллильной или этильной группой, соответственно.Исследования этих соединений у крыс показали, что они были столь же мощными, как ЛСД, и у людей, как представляется, они оба настолько же эффективны, как и дозы ЛСД, хотя этиловый аналог этила может быть несколько более сильным. В последнее время также имеется отчет о 1P-ethlad. Подобно 1P-LSD, этот аналог был бы эталом, где индол-NH был дериватизирован как пропионил.Практически ничего не известно о психофармакологии этого аналога.
Открытые вопросы
Исследования того, как ЛСД влияет на функцию мозга, начали изучать функциональную связность в мозге. ЛСД используется для визуализации мозга как в Великобритании, так и в Швейцарии. ЛСД (и другие психоделики) глубоко изменяет связь мозга, нарушая нормальные режимы локальной связи и создавая новые связи на дальнем расстоянии. Клинические исследования начали изучать, как ЛСД влияет на эмоции, эмпатию, внушаемость и восприятие, среди прочих. Понятно, что сочетание использования психоделических препаратов с мощными технологиями визуализации мозга поможет нам много узнать о том, как подключен мозг и его внутренняя функциональная архитектура.
Исследования с псилоцибином, еще одним психоделиком, показали, что одно лечение может облегчить тревогу и депрессию, связанные с опасным для жизни диагнозом.Исследование, проведенное в Великобритании, показало, что лечение псилоцибином может облегчить депрессию у пациентов с хронической депрессией. Ранние экспериментальные исследования также показали, что одно и то же лечение может нарушить зависимость от алкоголя и табака. У нас есть все основания полагать, что ЛСД обладает такой же способностью к исцелению, но социальное давление замедляет сопоставимые исследования с ЛСД.Но если предположить, что психоделики обладают способностью производить исцеление по-разному, нужно задать вопрос: «Как это происходит?». Если мы сможем понять, как одно лечение с помощью мощного психоделика, такого как псилоцибин или ЛСД, может иметь длительные положительные эффекты , подробное исследование того, как это произойдет, будет оправданным. В этом процессе мы, вероятно, обнаружим много новых аспектов функции мозга, а также лежащую в основе основы для ряда психических расстройств. Это может вступить в новую эру лечения психических заболеваний, которые до сих пор обрабатываются плохо, если вообще. По сути, будущее может принести облегчение многим, которые в настоящее время страдают без надежды на лучшую жизнь. Раннее обещание 1950-х годов о том, что ЛСД может стать чудодейственным препаратом и новой технологией для психиатрии, наконец, может быть реализовано. будущее может принести облегчение многим, которые в настоящее время страдают без надежды на лучшую жизнь. Раннее обещание 1950-х годов о том, что ЛСД может стать чудодейственным препаратом и новой технологией для психиатрии, наконец, может быть реализовано. будущее может принести облегчение многим, которые в настоящее время страдают без надежды на лучшую жизнь. Раннее обещание 1950-х годов о том, что ЛСД может стать чудодейственным препаратом и новой технологией для психиатрии, наконец, может быть реализовано