Ингибиторы ЦОГ-2

Ингибиторы ЦОГ-2 

Общеизвестно, что долгосрочная терапия НПВС может быть связана с тяжелыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, которые, как полагают, вызваны ингибированием желудочно-кишечной ЦОГ-1. Высказывалось предположение, что селективное ингибирование ЦОГ-2 может теоретически иметь преимущество в отношении ингибирования химических медиаторов, ответственных за воспаление, при одновременном поддержании цитопротекторного эффекта продуктов ЦОГ-1. 

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 

Хотя ЦОГ-2 была идентифицирована только в 1990-х годах, интенсивные исследования быстро привели к разработке селективных ингибиторов ЦОГ-2 для клинического применения. По сравнению с ЦОГ-1, ЦОГ-2 имеет больший гидрофобный канал, через который субстрат (арахидоновая кислота) поступает в активный участок. Тонкие структурные различия между ЦОГ-2 и ЦОГ-1 позволили разработать препараты, которые действуют преимущественно на ЦОГ-2. 

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 - целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и мелоксикам - являются производными сульфоновой кислоты, и в сто раз более селективны к ЦОГ-2, чем к ЦОГ-1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают противовоспалительным, жаропонижающим и анелгезирующим эффектами, сходными с традиционными НПВС, но они не обладают антитромбоцитарным действием ингибиторов ЦОГ-1. Некоторые коксибы одобрены для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, острой боли у взрослых и первичной дисменореи. 

Однако, в сравнении с другими НПВС профиль безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 является неопределенным. В настоящее время только целекоксиб является одобренным препаратом в Соединенных Штатах. 

Rofecoxib был отозван производителем на мировом рынке в 2004 году из-за увеличения частоты инфаркта миокарда при длительном применении; вальдекоксиб был изъят в 2005 году. 

Повышенная тромбогенность ингибиторов ЦОГ-2, обнаруженная при клиническом применении, может быть вызвана длительным ингибированием сосудистой ЦОГ-2 в эндотелиальных клетках, что приводит к уменьшению образования PGI 2. Кроме того, ингибирование ЦОГ-2 может вызывать нарушения при заживлении ран, ангиогенезе и разрешении воспаления. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 намного дороже эквивалентных доз многих НПВС, особенно аспирина и индометацина. Однако все в большей степени признается, что ингибиторы ЦОГ-2 могут не иметь столь значительного преимущества по сравнению с традиционными НПВС, как считалось ранее, в снижении частоты гастропатии и желудочно-кишечных кровотечений. Например, в одном исследовании с рофекоксибом продемонстрировано резкое увеличение частоты кровотечений из верхней части желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо. Одним из возможных механизмов этой токсичности может быть неблагоприятный эффект ингибиторов ЦОГ-2 на заживление язв желудка. 

Целекоксиб остается единственным селективным ингибитором ЦОГ-2, одобренным FDA. В настоящее время он показан при остеоартрите, ревматоидном артрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, острой боли у взрослых и первичной дисменорее. Целекоксиб также рассматривается как дополнение к премедикации (например, в хирургии, при эндоскопическом исследовании), для уменьшения числа аденоматозных колоректальных полипов у лиц с семейным аденоматозным полипозом. Целекоксиб снижает активность рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPAR), транскрипционного фактора, который гетеродимеризуется транскрипционными факторами RXR (retinoid X receptors), участвующими в регуляции роста. Пока неясно, связываются ли ингибиторы ЦОГ-2 непосредственно с PPAR или же их действие приводит к образованию других молекул, которые ингибируют PPAR. В любом случае, ингибирование PPAR предотвращает передачу сигналов через PRAR- путь и, таким образом, устраняет мощный митогенный стимул, который может способствовать развитию рака толстой кишки. 

Как и другие коксибы, целекоксиб связан с повышенным риском сердечно-сосудистых тромбозов (инфаркт миокарда), возможно фатальным и, возможно, зависимым от дозы и продолжительности применения. Целекоксиб также увеличивает риск артериальной гипертензии, возникновения отеков и сердечной недостаточности, особенно при назначении в высоких дозах. Целекоксиб противопоказан при лечении боли, связанной с шунтированием коронарных артерий. 

Главным соображением в назначении обезболивающей терапии коксибом является вопрос о том, нужна ли пациенту одновременно и противовоспалительная терапия. Если пациенту требуется прежде всего анальгезия, тогда может быть достаточно ацетаминофена, возможно, в сочетании с дополнительными анальгетиками или вспомогательной терапией (например, при артропатии можно использовать физиотерапию или хирургическое вмешательство). Тем не менее, если существует установленное показание для хронической противовоспалительной терапии, и при этом имеется фактор риска развития гастропатии (например, язвенная болезнь, пожилой возраст, одновременная антитромбоцитарная или антикоагулянтная или глюкокортикоидная терапия), следует комбинировать коксиб с ингибитором протонной помпы. 

Во всех случаях риск от применения коксибов у пациентов с риском ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний следует анализировать в контексте общего соотношения риска и пользы для пациента. 

Предполагалось, что ингибиторы ЦОГ-2 второго поколения, такие как парекоксиб (водорастворимая пролекарственная форма вальдекоксиба), эторикоксиб и люмираксиб, продемонстрируют повышенную селективность к ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1 и не будут иметь неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов существующих ингибиторов ЦОГ-2. Однако ни один из этих препаратов не получил одобрения FDA, и дальнейшее клиническое развитие этого класса препаратов остается под вопросом. 

Источник : Golan. Principles of Pharmacology. The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy.(2017)