Иммунотерапия при злокачественной мезотелиоме плевры.

Предварительные исследования по иммунотерапии злокачественной мезотелиомы плевры начались более четырех десятилетий назад и были сосредоточены на доклинических моделях и препаратах, которые могли бы изменять иммунный ответ. В 1997 году Leong и его коллеги сообщили о значимости ко-стимулирующих молекул B7-1 (CD80) и B7-2 (CD86) в развитии иммунитета к клеточным линиям мезотелиомы. В течение многих лет только несколько исследовательских групп изучали иммуно-онкологические методы лечения этого заболевания. Проведение исследований в этой области было ограничено низкой распространенностью злокачественной мезотелиомы плевры, вариабельностью пациентов, неадекватным пониманием иммунных процессов и нехваткой подходящих лекарств. 

Хотя в нескольких клинических испытаниях были показаны многообещающие эффекты ингибиторов контрольных точек у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, опубликованные рекомендации Американского общества клинической онкологии, Европейского общества медицинской онкологии и Британского торакального общества лишь вкратце упоминали о показаниях к использованию иммунотерапии из-за отсутствия рандомизированных исследований у таких пациентов.В 2018 году, на основе ограниченных опубликованных данных, Национальная всеобщая онкологическая сеть рекомендовала использовать Ниволумаб с или без Ипилимумабом или Пембролизумабом как вторую линию терапии при лечении этих пациентов. 

Луана Калабро и коллеги в журнале The Lancet Respiratory Medicine сообщили о результатах своего простого двухфазного исследования комбинированной терапии моноклональным антителом antiCTLA-4 Тремелимумабом и моноклональным антителом против PD-L1 Дурвалумабом у 40 пациентов с плевральной или перитонеальной мезотелиомой. У 32 (80%) из 40 пациентов был эпителиоидный подтип и у 29 (73%) была IV стадия заболевания. Кроме того, 28 (70%) пациентов проходили курс химиотерапии второй линии, тогда как 12 (30%) проходили курс первой линии. Все пациенты оценивались по шкале Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status от 0 до 1. 

Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов с объективным иммуным ответом (полным или частичным) согласно модифицированным иммунноспецифическим критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST; для плевральной мезотелиомы) или иммунноспецифическим критериям RECIST версии 1.1 (для перитонеальной мезотелиомы), и авторы считали, что объективная частота иммунного ответа равняющаяся у 25% является признаком активного лечения. 

Исследователи встретили основную конечную точку: у десяти (25%) из 40 пациентов был подтвержденный частичный иммунный ответ, со средней продолжительностью 16 · 1 месяцев (IQR 11 · 5-20 · 5). 

У 26 (65%) пациентов был достигнут иммунологический контроль заболевания , а средняя выживаемость составила 16,6 месяца (95% ДИ 13 · 1-20 · 1). Эти результаты являются многообещающими, учитывая, что для злокачественной мезотелиомы плевры не разработана стандартная терапии второй линии. 

В ретроспективном анализе ответ на лечение (первой линии против второй линии), время до прогрессирования заболевания и частота ответов, по-видимому, благоприятствовали пациентам, получавшим терапию второй линии. Более того, медиана общей выживаемости не была значительно увеличена у 13 пациентов, получавших повторное лечение во время поддерживающий терапии или последующего наблюдения по сравнению с 27 пациентами, которые не получали повторную терапию (17,8 месяца против 11 · 2 месяцев, p = 0,19). Однако размер выборки был слишком мал, чтобы делать какие-либо твердые выводы из этих предварительных исследований. 

Calabrò и коллеги также провели некоторые исследования в отношении экспрессии PD-L1. Биоптаты 38 пациентов были протестированы с помощью анализа Ventana (SP263) (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA), и результаты показали, что уровень экспрессии PD-L1 в шести срезах относительно исходной экспрессии PD-L1 не был значительно связан с критериями конечного результата иммунорегуляторного объективного ответа, иммунологического контроля заболевания, иммуннонезависимой выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости на 1 год; однако в исследование не включалось выявление различий менее 40% в каждом срезе. Эти данные согласуются с предыдущими исследованиями.

Рассматривая эту статью с более широкой точки зрения, можно сделать несколько выводов. Во-первых, различные типы опухолей реагируют аналогично на иммунотерапию (все ответы, похоже, находятся в одном и том же диапазоне 20-25%). Во-вторых, использование ингибиторов контрольных точек CTLA-4 и PD-L1 или PD-1 в комбинации более эффективно, чем их изолированное использование, что уже было показано в 3 фазе исследования у пациентов с метастатической меланомой и в 2 фазе рандомизированного исследования MAPS2 у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры. В-третьих, токсичность иммуно-онкологической терапии является управляемой (хотя она становится менее управляемой с увеличением доз), и возможно повторное лечение.В-четвертых, экспрессия PD-L1 сама по себе не является надежным биомаркером из-за ее недостаточной дискриминационной способности. В-пятых, существует группа пациентов, для которых иммуно-онкологическая терапия не должна быть основным лечением, хотя неясно, как выявлять таких пациентов. 

Наличие новых ингибиторов контрольных точек и интерес фармацевтических компаний к исследованию препаратов для злокачественной мезотелиомы плевры означает, что будущее этих пациентов выглядит ярче, чем когда-либо прежде.Результаты исследования Calabrò и коллег помогут определить приоритеты в исследованиях злокачественной мезотелиомы.

В частности, исследователи должны сосредоточиться на биомаркерах, отличных от PD-L1, и особенности пациентов и биомаркеры должны изучаться перспективно , для выявления подгрупп пациентов, способных получить пользу от иммуно-онкологической терапии. Кроме того, у пациентов со злокачественной мезотелиомой следует тестировать комбинации химиотерапии, лучевой терапии и иммуно-онкологических препаратов. Наконец, мы с нетерпением ожидаем результата 3 фазы рандомизированного исследования (NCT02899299), изучающее эффективность комбинации Ниволумаба и Ипилимумаба по сравнению с схемой пеметрексед и цисплатин, или карбоплатином в качестве терапии первой линии у пациентов с неоперабельной плевральной мезотелиомой.

Источник : The Lancet Respiratory Medicine 2018; "Immuno-oncology in malignant pleural mesothelioma" Paul Baas, Maria Disselhorst Department of Thoracic Oncology, The Netherlands Cancer  Institute.

Перевел для Per os : vk.com/beamofgood