ХОЛИНОЛИТИКИ: ПАДЕНИЕ В НЕБО
https://t.me/thedarkachО сколько нам открытий чудных готовят двери восприятия! По иронии судьбы, физиология человека такова, что один из самых простых и изученных путей входа в изменённое состояние сознания, в котором наш мозг перестаёт себя сдерживать и даёт волю нашему внутреннему зверю, лежит через подавление работы одной из важнейших сигнальных систем организма, а именно – холинэргической передачи. Представьте себе мечущегося в панике человека, чьё сердце выбивает отборный брейкбит, у которого во рту влажность как в Сахаре, а в голове – своя собственная, личная и ничем не сдерживаемая, новая реальность, данная в новых ощущениях. Представили? Вот и отлично, примерно так выглядит человек с заблокированными холинорецепторами.
Теперь немного отвлечёмся от лирики и прочего прегебалина и перейдём к сути. Как известно, люди долгое время тщетно пытались достучаться до небес, используя все доступные им средства. Одним из таких средств стала Atropa belladonna, она же красавка. Невзрачное паслёновое растение, которое красавкой-то можно назвать лишь при наличии огромной доли иронии. Она упоминается в различных медицинских трактатах уже две тысячи лет. Первым её фармакологический свойства описал Диоскорид в своей книге «De Materia Medica». Он заметил, что она облегчает дыхание, расширяет зрачок и ускоряет сердце. Однако, признаки отравления красавкой были описаны гораздо позже – первые описания бэд-трипов встречаются лишь со времён средневековья.
Лишь в новое время немецкий химик Рунге составил наиболее полный (по тем временам) список токсических свойств атропина, а в 1831г Генрих Мейн смог выделить атропин в чистом виде.
Примерно в это же время учёные идентифицируют никотин, а чуть позже (в 1869) и мускарин[1]. Постепенно, на протяжении ещё сотни лет будет складываться холиновый паззл, который выведет человечество из холинолитических сумерек атропина к развилке в два разных ада – ад холинолитиков, с всесильным BZ, восседающем на потустороннем троне в одеждах сотканных из страха и первобытной агрессии, и в ад ингибиторов ацетилхолинэстеразы, где правит бал зарин, превращая всех своих гостей, подобно медузе Горгоне, в окоченевшие статуи.
Согласно современным данным у человека присутствуют 2 типа холинорецепторов. Конечно же, оба типа рецепторов взаимодействуют с холином, но исторически за ними закрепились названия мускаринового и никотинового – в честь веществ, введение которых избирательно активировало определённый класс холинорецепторов, однако между ними имеются и иные существенные различия[2]:
Стоит остановиться на никотиновом холинорецепторе. По своему строению он является трансмембранный рецептором, 5 субъединиц которого формируют ионный канал, чем-то похожий на таковой у ГАМК-А рецептора. У данного белка наблюдается удивительная вариабельность – существует несколько вариантов «сборки», с различными «заместителями» в качестве субъединиц. Например, рецептор состава (α3)2(β4)3 (следует читать как – два альфа-3 субъединицы и три бета-4 субъединицы) располагается в вегетативных ганглиях, а рецептор состава (α1)2β1δε – в мускулатуре. Естественно, их чувствительность и список высокоспецифичных блокаторов/агонистов различаются. Такой уровень вариабельности открывает широкие возможности для гибкой регуляции данного подкласса холинорецепторов – начиная от ковровой бомбардировки никотином, заканчивая высокоизбирательной активацией отдельных вариантов «сборки» такими вещами, как например DMPP[3], активирующий лишь ганглионарный вариант никотинового холинорецептора (нАхР).
мАхР
Теперь поговорим о мускариновых холинорецепторах (мАхР). Они являются метаботропными, т.е. осуществляют свою функцию путём запуска цепи вторичных внутриклеточных мессенджеров, в отличие от ионотропных нАхР, напрямую меняющих клеточный потенциал путём изменения концентрации ионов внутри клетки. Мускариновый рецепторы также иногда называются «медленными» за счёт очевидной разницы в скорости наступления физиологического ответа в сравнении с никотиновыми. У них, как и у никотиновых, так же имеется несколько подклассов[4]:
- М1 – слюнные железы, ЖКТ, ЦНС
- М2 – сердце, ЦНС, обонятельный эпителий
- М3 – гладкая мускулатура, бронхи, слюнные железы, ЖКТ, реснитчатая мышца, ЦНС
- М4 – ЦНС
- М5 – ЦНС
Среди всех мускариновых рецепторов, которые как известно являются метаботропными, также присутствует разделение по типу вторичных мессенджеров:
М1, М3, М5 относятся т.н. Gq-рецепторам – они вызывают активацию фосфолипазы С, которая превращает фосфатидилинозитол бисфосфат (PIP2) в диацилглицерол (DAG) и инозитолтрифосфат (IP3). DAG в свою очередь активирует протеинкиназу С, которая запускает дальнейший внутриклеточный каскад ответных реакций.
М2 и М4 относятся к Gi/G0-рецепторам, которые осуществляют передачу сигнала через аденилатциклазный путь.
Эффекты при активации мускариновых холинорецепторов
Неудивительно, что вещества, влияющие на такую многофункциональную сигнальную систему нашли своё применение в медицине. Конечно же, исторически первым стал использоваться атропин – его применяли для лечения болезней желудка, холецистита, астмы. Он также использовался в офтальмологии для вызова мидиаза – расширения зрачка, для осмотра глазного дна. Уже позднее, с развитием остальных отраслей фармакологии, его стали применять при отравлении ФОВ (зарин, зоман, табун и др.). Причём в самом начале применения атропина в военной медицине считалось, что он лишь облегчает дыхание при поражении отравляющими веществами, а не оказывает прямого антидотного действия. Хотя само использование атропина как антидота от ФОВ оправдано лишь при первой помощи в зоне поражения. Просто ситуация такова, что при его применении организм входит в довольно интересное положение – ФОВ заблокировал активный центр ацетилхолинэстеразы, а атропин – холинорецептор. В результате получается уникальное физиологическое состояние – выключены два основных пути нервно-мышечной передачи, а организм жив! Даже может дойти до аптечки чтоб взять прямой антидот – реактиватор ацетилхолинэстеразы.
Дозы атропина[5]:
Кстати, атропин также применялся (до 1970х годов) в психиатрии, для т.н. «атропинокоматозной терапии». Она практиковалась в двух формах – собственно атропинокоматозная терапия (АКТ) и атропиноделириозная терапия (АДТ). На заре развития научной психиатрии, т.е. психиатрии которая опиралась не на абстрактные «внутренние переживания больного и архитектуру душевных расстройств», а на, пусть и разрозненные и неполные, но научные данные о функционировании мозга, данный метод имел определённую популярность. Согласно научных представлениям того времени длительная блокада холинорецепторов вызывала что-то наподобие «ребута» ЦНС. Хоть этот метод был одним из первых методов психотерапии, которая опиралась на физиологию, он изобиловал недостатками – требовалась длительная подготовка и глубокое обследование больного, присутствие анестезиолога и целой группы медсестёр, и в качестве вишенки на торте – список абсолютных противопоказаний включал в себя около 20 позиций, причём хотя бы одна позиция из этого списка есть у 90% читателей.
Естественно, со временем были синтезированы и иные холинолитики. Причём не всегда их применение ограничивалось клиникой – в медицинской литературе зафиксировано и описано множество случаев преднамеренной передозировки холинолитиков с целью их рекреационного использования.
Психическая атака
Однако, у холинолитиков также существует врождённая способность открывать двери в ад, которая и была художественно изображена на гравюре в начале статьи.
В 1951 году, в прекрасной стране альпийских лугов и шоколада, Швейцарии, на свет появился хинуклидилбензилат[6]. Честные швейцарцы честно искали средство чтоб облегчить симптомы болезни Паркинсона. Однако, по причинам, которые будут описаны ниже, хинуклидилбензилат им не подошёл. Зато новорождённым заинтересовались в центре разработки химического оружия США – Эджвудском арсенале. Не долго думая, американские военные химики решили протестировать новое соединение на людях. Результаты оказались восхитительными – красочный и глубокий холинолитический делирий с полным отключением от реальности! Да ещё и на срок до 3-4 суток! Как гласит легенда, многие подопытные жаловались на гул (buzz англ.) в ушах, соответственно соединение ЕА-2277 официально получило наименование BZ. По сути BZ, наряду с ЛСД, являлся самым гуманным химическим оружием – разница между дозой, выводящей солдата из строя, и токсичной дозой различалась в более чем 40 раз! Дозы начинались от 1,5 до 9 мкг/кг, а летальные дозировки от 250 мкг/кг. Военные ухватились за BZ как за спасительную соломинку, позволившую бы прекратить любое кровопролитие – ну за исключением случайной стрельбы по боевым товарищам, которые в новой прекрасной холинолитической реальности обратились бы в какодемонов или лангольеров. В итоге зелёные человечки сначала наработали запасы вещества, примерно достаточные для того, что бы вызвать психоз у всего человечества. 7 раз.
Также военные экспериментировали со средствами доставки счастья – помимо способов получения аэрозоля BZ с размером частиц около 1мкм, в процессе принятия его на вооружение были разработаны самые гуманные кассетные боеприпасы – M43-BZ и М44. Данные боеприпасы способны были распылить до 17 килограмм BZ на гектар площади! К сожалению, разработка была свёрнута в 1989 году.
У BZ также существовало несколько аналогов, того же класса – эфиры гликолевой кислоты.
Одним из самых сильных являлся ЕА-3167, который имел схожие дозировки, однако гораздо большую продолжительность действия – он уносил добровольцев в страну розовых пони на срок до 10 дней[7]. У военных химиков кстати иногда проглядывает общечеловеческий гуманизм, иначе чем можно объяснить создание вещества JB-336[8], которое оказывает меньше побочных(!) периферических эффектов и чьё действие сконцентрировано лишь на эффектах связанных с ЦНС.
К сожалению, в связи с тем, что психохимическое оружие также попало под конвенцию о запрещении химоружия, больше никогда никого не получится загнать железной рукою в холинолитический делирий, внутрь себя, в небо.
Автор: Anonimch
Источники:
- https://books.google.ru/books?id=_FZVYpYGrUkC&pg=PP3&hl=ru#v=onepage&q&f=false Schmiedeberg, O.; Koppe, R. (1869). Das Muscarin, das giftige Alkaloid des Fliegenpilzes (Agaricus muscarius L.), seine Darstellung, chemischen Eigenschaften, physiologischen Wirkungen, toxicologische Bedeutung und sein Verhältniss zur Pilzvergiftung im allgemeinen. Leipzig: Verlag von F.C.W. Vogel.
- Rang, H. P. (2003). Pharmacology (5th ed.). Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN0-443-07145-4.
- http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006899304008923 Antinociceptive effects of bethanechol or dimethylphenylpiperazinium in models of phasic or incisional pain in rats Wiliam A. Prado
- Ishii M, Kurachi Y (2006). «Muscarinic acetylcholine receptors». Pharm. Des. 12 (28): 3573–81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17073660
- Венгеровский А.И.. Лекции по фармакологии 2007г
- Kirby, Reid. «Paradise Lost: The Psycho Agents», The CBW Conventions Bulletin, May 2006, Issue no. 71, pp. 2-3, accessed December 11, 2008.
- Ketchum JS (2006). Chemical Warfare Secrets Almost Forgotton. A Personal Story of Medical Testing of Army Volunteers with Incapacitating Chemical Agents During the Cold War. ChemBooks.
- Commission on Life Sciences (1982). Possible Long-Term Health Effects of Short-Term Exposure to Chemical Agents 1. The National Academies Press