Гемофилия

Гемофилия


Итак, гемофилия относится к наследственным коагулопатиям, при которых кровоточивость обусловлена нарушениями в свертывающей системе крови. Выделяют две её разновидности: наследственный дефицит фактора VIII (гемофилия А) и наследственный дефицит фактора IX (гемофилия В). 


Гемофилия А – это наиболее часто встречающаяся коагулопатия, которая связана с дефицитом или аномалиями фактора крови VIII. Он представляет из себя крупномолекулярный белковый полимер с молекулярной массой около 1000000-1500000 дт. и состоит из ряда субъединиц, в состав которых входят гликопротеины с прокоагулянтной активностью, активностью ФВ, антигенный маркер VIII и белок, связанный с ристоцетин-кофактором. Сборка всех субъединиц в активный полимер осуществляется в сосудистом русле. Ген, кодирующий синтез фактора (186 тыс. пар нуклеотид), расположен на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq28 и состоит из 26 экзонов и 25 интронов, содержит 2332 аминокислоты. Место синтеза этого фактора – эндотелий, особая линия гепатоцитов. Период полужизни составляет всего около 6-8 часов, а средний нормальный уровень в плазме в общей популяции равен 50-150%. Основная функция – активация и тысячекратное повышение активности фактора IX. Синтез фактора VIII контролируется Х-хромосой, а ФВ – аутосомно. 


В ряде случаев мутацией могут быть затронуты другие локусы, расположенные по соседству с геном фактора VIII. В результате у больных гемофилией могут быть дальтонизм, дефицит глюко-6-фосфатдегидрогеназы, мышечная дистрофия Дюшенна. 


IX фактор, или фактор Кристмаса, помимо того что является белком а-глобулином, также выполняет роль профермента протеазы, и отвечает за протеолиз Х фактора. Ген фактора (34 тыс. пар нуклеотид) расположен в локусе Xq 27 длинного плеча Х-хромосомы и состоит из 8 экзонов. 


Передачи обоих генов осуществляется по рецессивному типу, связанному с Х-хромосомой. 


Существует также сочетанный вариант гемофилии, при котором повреждены сразу оба фактора. 


Классификация по степени тяжести одинаковая как для гемофилии А, так и типа В, и основана на определении активности VIII или IX факторов свертывания крови в плазме пациента: тяжелая форма – активность факторов VIII или IX менее 1%; среднетяжелая форма – с активностью фактора VIII или IX 1-5%; легкая – от 5 до 50%. 


В отношении наследования гемофилии справедлив закон Нассе: «От деда к внуку через внешне здоровую мать». При этом все дочери больного гемофилией являются кондукторами болезни, все сыновья его и их потомки – здоровы. У матерей-носителей 50% дочерей также являются переносчицами, а 50% -здоровы, 50% их сыновей – больны гемофилией, остальные 50% - здоровы. Это явление получило шуточное название «гемофилическая лотерея». К слову, не стоит считать, женщины носители являются совершенно здоровыми особями. У них самих уровень фактора VIII (IX) снижен в 2 раза по сравнению с нормой, а при уровне менее 50% они фактически больны легкой формой гемофилии. 


Возможны также и спорадические случаи заболевания вследствие мутации соответствующего гена (15-30%), так как мутации в Х-хромосоме при сперматогенезе происходят в 30 раз чаще, чем при оогенезе. 


Для заболевания характерны гематомный тип кровоточивости и возрастная эволюция симптомов. Диапазон клинических проявлений очень широк. Так, например, легкая гемофилия может никак не проявляться на протяжении всей жизни человека. Патологические кровотечения и кровоизлияния у пациентов с легкой формой гемофилии возникают обычно вследствие значительных травм или операций, а поражение опорно-двигательного аппарата у детей с легкой гемофилией встречается чрезвычайно редко. 


А вот для больных тяжелой формой гемофилии характерно появление геморрагического синдрома уже на первом году жизни. Относительно редко тенденция к кровотечениям может стать очевидной уже в неонатальном периоде (кефалогематомы, гематомы мягких тканей, возникающие после инъекций или вследствие тяжелых родов, кровотечение из пупочного канатика, послеоперационные кровотечения). Хотя чаще всего кожный гемосиндром и гематомы мягких тканей все же впервые манифестируют в возрасте 6 месяцев. Позднее появляются кровоизлияния других локализаций: межмышечные гематомы, тяжелые посттравматические кровотечения из слизистых полости рта и кровоизлияния в суставы. Поражаются в основном крупные суставы: коленные, голеностопные и локтевые. В 2-3 года, а при более легких формах гемофилии – в 4-7 лет, манифестируют острые гемартрозы, обычно одного и того же сустава. К 5-7 годам и позже формируются хронические геморрагически-деструктивные остеоартрозы (артропатии), а к 15-17 годам может развиться вторичный ревматоидный артрит (синдром Баркагана-Егоровой). Кроме этого, у детей с тяжелой гемофилией бывают кровоизлияния в подвздошно-поясничную мышцу, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения (особенно при наличии эрозий, язв, полипов, воспалительного процесса) и кровоизлияния в центральную нервную систему, кровотечения и кровоизлияния при проведении инвазивных манипуляций. 


Среднетяжелая форма гемофилии имеет сходные проявления. Первые признаки, как правило развиваются после года. Для детей с активностью факторов более 2% мало характерны кровоизлияния в суставы, забрюшинные гематомы, гематурия. Наиболее характерны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек. 


Когда в клинической картине на первый план выходят обширные гематомы, в том числе ретроперитонеальные и ретрофарингеальные, макрогематурия, обильные кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг – можно заподозрить ингибиторную форму гемофилии. Эта форма является осложнением и, в зависимости от наличия и активности ингибитора, различают низко реагирующий тип – когда активность ингибитора никогда не превышала 5 единиц Бетезда (БЕ), и высоко реагирующий – когда активность ингибитора хотя бы раз была выше 5 БЕ. Частота этого осложнения при гемофилии А составляет 10-35%, а при гемофилии В всего 3-5%. Заболевание связано с генетическим полиморфизмом нормального антигемофильного фактора донора и биологически дефектной молекулой этого белка у больного и характеризуется торпидностью к стандартным дозам концентрата дефицитного белка. 


Диагностические критерии гемофилии следующие: 
1. В общем анализе крови – гипохромная анемия. 
2. Увеличение времени свертывания крови в пробах, характеризующих внутренний свертывающий каскад: цельной крови (норма 5-7 мин.); АПТВ (норма 34-37 сек); АКТ (норма: параметр МА 100%); увеличение интервалов RR и К на тромбоэластограмме. 
3. Снижение в плазме концентрации фактора VIII или IX. 
4. Выявление антител к фактору VIII или IX при ингибиторной форме 
5. Отсутствие изменений в других параметрах коагулограммы 


Немаловажное значение имеет пренатальная диагностика гемофилии. Комплексному молекулярно-генетическому и коагулогическому обследованию подлежат женщины, имеющие родственников, больных гемофилией, а гетерозиготным носительницам патологического гена с наступлением беременности проводится пренатальная ДНК-диагностика для установления пола плода и его статуса относительно гемофилии. 


В основе лечения больных неосложненной формой гемофилии лежит специфическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови VIII при гемофилии А или IX при гемофилии В. 

Пациенты с ингибиторной формой гемофилии А и низкореагирующим ингибитором должны получать высокодозную терапию концентратом фактора VIII, а при ее неэффективности – терапию препаратами шунтирующего действия. Пациенты с ингибиторной формой гемофилии А и высокореагирующим ингибитором, независимо от титра ингибитора на момент лечения, должны получать терапию препаратами шунтирующего действия. В порядке исключения возможно краткосрочное применение концентратов фактора VIII в высоких дозах при кровотечениях, угрожающих жизни и не контролируемых шунтирующими препаратами. Пациенты с ингибиторной формой гемофилии В должны получать лечение препаратами шунтирующего действия, не содержащими фактора IX. Применение фактора IX у них может привести к анафилактическим реакциям. 


Цель терапии заключается в том, чтобы перевести тяжелую форму гемофилии в среднетяжелую, достигнув максимального уровня дефицитного фактора в плазме крови более 2%, оптимально – в легкую гемофилию – более 5%, что позволит уменьшить число обострений, предупредить развитие тяжелой артропатии и осложнений. Выделяют первичную – до начала регулярных кровотечений, и вторичную – при уже реализовавшейся гемофилии (стаж болезни более года)профилактические терапии. 


С этой целью используют следующие препараты: 

— Концентраты фактора VIII: 

Нерекомбинантные — Гемофил М, Иммунат, Коэйт-ДВИ, Октанат, Фактор VIII γ, Гемоктин, СДТ Фанди, Агемфил А 

Рекомбинантные — Октаког-альфа, Когенэйт ФС 


Вводят эти препараты внутривенно струйно, 3 раза в неделю при гемофилии А, 2 раза при гемофилии В. Профилактическая доза – 15-20 МЕ/кг массы тела. 

Лечебная доза – от 20 до 100 МЕ/кг массы тела в зависимости от случая. 


Объем разовой дозы препарата рассчитывается по формулам: 

— для гемофилии А: 

тяжелая форма Х = М х L х 0,5 

средней тяжести и легкая Х = М х (L-Р) х 0,5 

— для гемофилии В: 

тяжелая форма Х = М х L х 1,2 

средней тяжести и легкая Х = М х (L-Р) х 1,2 

Где М – масса тела, L – % желаемого уровня фактора в плазме, Р – исходный уровень фактора. 


Введение препаратов продолжают до полной ликвидации симптомов обострения. При легкой форме гемофилии А также возможно использование десмопрессина внутривенно, подкожно и интраназально. 


Лечение ингибиторной формы осуществляется по тем же принципам, но более высокими дозами: 100-200 МЕ/кг ежедневно – терапия индукции иммунной толерантности. 

В особо упорных случаях прибегают к протоколам Боннский, Мальмо, Каспер и др. Используются также рекомбинантные факторы: Когенейт, Рекомбинат, Мононин, Рефакто и др. Альтернативное лечение, активно развевающееся в последнее время – свиной фактор VIII, Фейба, Аутоплекс, активированный фактор VIIa (Ново-Сэвен), рекомбинантный тканевой фактор, иммуноадсорбция ингибитора. 

Report Page